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撰文 | 劉海坤（德國癌癥研究中心終身研究員）

責(zé)編 | 陳曉雪

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重要的寫在前面：表觀遺傳學(xué)是當(dāng)下中國科學(xué)中發(fā)展非常迅猛的學(xué)科，也誕生了一批為國際同行公認(rèn)的有重要影響的研究成果，此次的辯論不應(yīng)該認(rèn)為是對表觀遺傳學(xué)重要性的疑慮或否定，而更應(yīng)該被認(rèn)為對重要生物學(xué)問題來龍去脈的一種梳理和思辯。

我本來是抱著吃瓜群眾的心態(tài)來看這場辯論的。我也是看了美國一些科學(xué)家對《紐約客》文章的批評才知道原來做轉(zhuǎn)錄因子的一些科學(xué)家對表觀遺傳意見如此之大。有意思的是，幾個(gè)非常重要的當(dāng)事人（Allis，Reinberg和 Ptashne）都在紐約的學(xué)術(shù)圈混，但并沒有見到他們因?yàn)椤都~約客》的文章在紐約組織一場公開面對面的學(xué)術(shù)辯論，而這樣的事情發(fā)生在北京的學(xué)術(shù)圈，由兩位學(xué)術(shù)上非常有成就的科學(xué)家出面，是學(xué)生和年輕科學(xué)家的幸運(yùn)，二位的誠意和勇敢值得大家的敬意。 

不幸的是我收到了饒毅老師的微信問是否可以寫點(diǎn)評論。微信打嘴炮很容易，但要整理成文，是個(gè)挑戰(zhàn)，特別是針對如此復(fù)雜的生物調(diào)控機(jī)制。坦白來說，我個(gè)人覺得在辯場并沒有看到很多的學(xué)術(shù)火花的擊撞，這可能是學(xué)術(shù)辯論（而非交叉探討）的劣勢，所以我本文并不會過多著墨辯論的內(nèi)容，雙方的立場實(shí)際上也都很清楚。雖然我本人認(rèn)為以細(xì)胞命運(yùn)的決定為戰(zhàn)場導(dǎo)致表觀因子失利而使轉(zhuǎn)錄因子方立于不敗之地，美國學(xué)術(shù)圈的討論并沒有以此為前提，實(shí)際上如果純粹就對轉(zhuǎn)錄調(diào)控的重要性辯論，可能對雙方而言都是更能發(fā)揮的辯題，而不是細(xì)胞的命運(yùn)決定。我本人期望看到的是辯論之后更多的理性和智慧的探討， 此小文的目的在于嘗試從宏觀的生物學(xué)知識體系粗略地探討是什么樣的生物學(xué)問題促使產(chǎn)生了有關(guān)表觀遺傳的爭論。

饒毅曾經(jīng)對epigenetics（表觀遺傳）概念的來源進(jìn)行過仔細(xì)的梳理，他列舉了一系列證據(jù)和資料來源證明epigenetics原初的概念。從根源上看，這個(gè)概念的根本性緣起是源于科學(xué)界對于生物個(gè)體發(fā)生和形態(tài)建成基本原理的思考，這個(gè)原理到現(xiàn)在還不清楚，此文后面會進(jìn)行討論。隨著遺傳學(xué)和發(fā)育生物學(xué)的交叉，性狀的可遺傳性與多細(xì)胞生物在細(xì)胞和組織層面性狀的多樣性之間的矛盾缺乏有深度的理論假設(shè)，所以被譽(yù)為最后一位“文藝復(fù)興式生物學(xué)家”的Waddington 【1】1942年提出epigenetics，描述其為“the branch of biology which studies the causal interactions between genes and their products which bring the phenotype into being（一門研究基因和其產(chǎn)物相互作用的因果聯(lián)系而導(dǎo)致表型產(chǎn)生的生物學(xué)分支）”。雖然該概念的描述非常籠統(tǒng)，但很明顯是發(fā)育生物學(xué)范疇的概念 。

Waddington 對于表觀遺傳學(xué)的持續(xù)思考延伸出另一個(gè)重要概念——表觀地貌（epigenetic landscape）——現(xiàn)在被表觀遺傳學(xué)家視為“圣圖”， 但非常非常有意思的是，Waddington 由此延伸出的用來描述表觀地貌里各個(gè)路徑的另外一個(gè)重要概念基本被所有研究表觀遺傳的的人無視：Creode。

在《基因的策略》（The Strategy of Genes）討論表觀地貌的同一章節(jié)里，Waddington寫到：“A creode, then, is a representation (e.g. by a trajectory in phase space) of a temporal succession of states of a system characterized by the property that the system， if constrained to move slightly away from the Creode, will tend to return to it. The path followed by a homing missile, which finds its way to a stationary target, is a Creode 【2】（creode, 詞根來自希臘語的“必須” 和“途徑”，中文暫譯為“必徑”。 必徑， 是一個(gè)有特定屬性的系統(tǒng)以時(shí)間為坐標(biāo)連續(xù)狀態(tài)的顯象<比如一道相位空間里的軌跡>，如果系統(tǒng)受限稍偏離必徑時(shí)會傾向于回歸必徑。比如回歸固定靶標(biāo)的火箭的軌跡，就是一個(gè)必徑）。這個(gè)概念被非生物學(xué)家Sanford Kwinter （此人背景復(fù)雜，不好定義）視為20世紀(jì)最重要的概念。【3】現(xiàn)在看來，這個(gè)概念的現(xiàn)代知識體系的類似解釋就是細(xì)胞命運(yùn)的決定性分子途徑，而且細(xì)胞重編程（使系統(tǒng)偏離必徑）不徹底時(shí)細(xì)胞的命運(yùn)選擇實(shí)際上和必徑這個(gè)概念延伸出的預(yù)測是基本一致的。

要指出的是，這些概念的產(chǎn)生的背景是當(dāng)時(shí)分子生物學(xué)的時(shí)代還未開啟。當(dāng)時(shí)對細(xì)胞命運(yùn)決定的的主流假說就是體細(xì)胞在分化過程中不斷拋棄不需要的遺傳物質(zhì)而形成不可逆轉(zhuǎn)的體細(xì)胞多種性狀決定，而體細(xì)胞克隆先驅(qū)John Gurdon（2012年和細(xì)胞重編程先驅(qū)Yamanaka共獲諾貝爾獎(jiǎng)），當(dāng)時(shí)克隆非洲爪蟾的重要原因就是考證終端分化的體細(xì)胞是否攜帶能夠形成整個(gè)動(dòng)物的遺傳物質(zhì)。

插播一下，Gurdon是饒毅老師的師爺，饒毅在哈佛大學(xué)的博后導(dǎo)師Douglas Melton是Gurdon的博士生，巧合的是Melton就是看到Gurdon的實(shí)驗(yàn)決定從科學(xué)史轉(zhuǎn)行，從給Gurdon免費(fèi)刷瓶子開始研究發(fā)育【4】。

1962年，Gurdon得到的試驗(yàn)結(jié)果否定了這個(gè)假說，并以此作為最重要的結(jié)論： “These results show that a nucleus can promote the formation of a differentiated intestine cell and at the same time contain the genetic information necessary for the formation of all other types of differentiated somatic cell in a normal feeding tadpole. It is concluded that the differentiation of a cell cannot be dependent upon the incapacity of its nucleus to give rise to other types of differentiated cell5”（這些結(jié)果表明，一個(gè)細(xì)胞核可以支撐一個(gè)分化的腸細(xì)胞的形成，與此同時(shí)這個(gè)腸細(xì)胞的細(xì)胞核也保有形成一個(gè)正常喂養(yǎng)的科蚪的體內(nèi)所以其他類型分化的體細(xì)胞所必須的遺傳信息。由此可以得出，一個(gè)細(xì)胞的分化不可能是基于其細(xì)胞核逐漸喪失形成其他類型分化細(xì)胞的潛力）。

具有諷刺意味的是，作為克隆鼻祖，Gurdon這篇科學(xué)生涯中最重要的論文到現(xiàn)在為止引用只有 700多次，流行科學(xué)家的健忘又一次得到體現(xiàn)。

后來，發(fā)育生物學(xué)和分子生物學(xué)以及分子遺傳學(xué)的交叉導(dǎo)致了一系列決定細(xì)胞特定命運(yùn)的轉(zhuǎn)錄因子的發(fā)現(xiàn)。

當(dāng)然，之后DNA 和組蛋白修飾的可調(diào)節(jié)性的實(shí)驗(yàn)，揭示出轉(zhuǎn)錄調(diào)控的另一個(gè)層面，從而催生了對轉(zhuǎn)錄調(diào)控有非常重要貢獻(xiàn)的當(dāng)代表觀遺傳學(xué)的概念，以及該概念的濫用以及不基于證據(jù)的過度延伸。而根源于Gurdon克隆爪蟾的現(xiàn)代細(xì)胞重編程的技術(shù)的發(fā)展無一例外是借助了決定特定細(xì)胞類型的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子組合，其實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)絕大多數(shù)都是先根據(jù)文獻(xiàn)挑選可能的轉(zhuǎn)錄因子名單，用減法找出最優(yōu)組合。其中中國科學(xué)院生化與細(xì)胞研究所青年科學(xué)家惠利健采用此策略在國際上率先報(bào)道把皮膚細(xì)胞重編成肝細(xì)胞，是為數(shù)不多的中國學(xué)者在此領(lǐng)域的原創(chuàng)性工作【6】。而正如饒毅所說，迄今為止沒有見到純用表觀因子做出這樣實(shí)驗(yàn)的報(bào)道。

饒毅說對《紐約客》文章的批評是戳穿了表觀遺傳“皇帝的新衣”，我完全同意。有些表觀遺傳學(xué)家最喜歡用Waddington的表觀地貌來做報(bào)告的開篇，就是所謂的最流行表觀口號——“一個(gè)基因組，多個(gè)表型”。這個(gè)是典型的皇帝的新衣式的宣講。首先，每一次細(xì)胞分裂基因組都會產(chǎn)生突變，更何況還有不知到底怎么在基因組里亂跳的“逆轉(zhuǎn)座子”，所以嚴(yán)格意義上來說，恐怕沒有兩個(gè)細(xì)胞的基因組序列是完全一樣的，當(dāng)然人們目前不清楚這些突變多大程度上導(dǎo)致功能基因組的差異。其次，蛋白水平的很多種調(diào)控模式也可以導(dǎo)致表型的變化，也被忽視了。實(shí)際上嚴(yán)肅的表觀學(xué)者都是明白這些問題，但就是不說，不是“皇帝的新衣”是什么？學(xué)術(shù)界類似的“皇帝的新衣”還有很多：比如癌癥領(lǐng)域的癌細(xì)胞的“永生”，癌細(xì)胞瘋長說，癌細(xì)胞遷移的EMT（上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化），干細(xì)胞的不對稱分裂等等, 神經(jīng)生物學(xué)里的我就不說了。希望年輕的科學(xué)家能夠在流行概念干擾中找到扎實(shí)重要的生物學(xué)問題。 

回到基本的生物學(xué)問題主線，從大的生物學(xué)范疇來看，生物學(xué)自從解決了性狀遺傳的機(jī)制，剩下的最基本核心問題（沒有之一）就是發(fā)育的普適性機(jī)制。特別是當(dāng)遺傳密碼得到解釋之后，問題就演變成：“線性”的遺傳密碼如何指導(dǎo)三維／四維多細(xì)胞生物個(gè)體的形態(tài)建成？有些表觀遺傳學(xué)家喜歡用雙胞胎的不同來體現(xiàn)從未得到證實(shí)的表觀遺傳的作用（邏輯顯然是非遺傳的就該是表觀的），但實(shí)際上更重要的問題是雙胞胎接近相同的線性DNA密碼是通過什么樣的原理解讀，從而產(chǎn)生了在發(fā)育概念上接近一樣的兩個(gè)個(gè)體的？很明顯這是個(gè)可以重復(fù)、非常嚴(yán)謹(jǐn)而具有指導(dǎo)和普適性的原理， 就是這樣的基本問題困擾著從希波克拉底、亞里士多德到萊布尼茲當(dāng)然還有達(dá)爾文等先輩，到引入胚胎實(shí)驗(yàn)的Roux，開始由實(shí)驗(yàn)結(jié)果提出組織者organizer概念的Spemann（細(xì)節(jié)參見饒毅博客文章：胚胎誘導(dǎo)）等。有意思的是organizer相關(guān)實(shí)驗(yàn)及其概念的提出導(dǎo)致無數(shù)聰明人競爭嘗試純化the Organizer ，但都鎩羽而歸（很像現(xiàn)在神經(jīng)生物學(xué)的人在找“意識”）。 生于該時(shí)代但沒有加入競爭的Waddington 的Creode概念也一脈相承，不過都是在缺乏遺傳密碼的知識背景之下。發(fā)現(xiàn)操縱子模型而獲得1965年諾貝爾獎(jiǎng)的杰出法國猶太裔科學(xué)家Fran?ois Jacob也對此著迷并提出了組合調(diào)控轉(zhuǎn)錄的觀點(diǎn)， 并進(jìn)一步延伸到了進(jìn)化的層面【7】。此外，Jacob還是少有的寫作能力極佳的科學(xué)家，甚至優(yōu)于物理學(xué)家溫伯格，寫的幾本科普書現(xiàn)在讀來還讓人驚嘆其思考的深度。

和沃森一起發(fā)現(xiàn)DNA結(jié)構(gòu)的克里克也毫無意外的對這個(gè)問題著過迷，但被認(rèn)為最聰明生物學(xué)家的克里克也沒有找到答案，他把這個(gè)問題凝練為用來解讀基因組的“語法”（Grammar）。拿線蟲來做模式生物并獲諾獎(jiǎng)的先驅(qū)，嘮叨幽默的Sydney Brenner 曾經(jīng)和克里克共用一個(gè)辦公室長達(dá)20年，他在1996年的一篇小文章里寫道【8】： 

我和克里克在劍橋曾共用一個(gè)辦公室20年，有一段時(shí)間他對胚胎學(xué)非常感興趣并花了很多時(shí)間去研究果蠅的器官芽（imaginal disc）。

有一天，我看到他把正在閱讀的一本書甩到桌子上并郁悶的狂吼：“上帝才知道器官芽是怎么運(yùn)作的！” 在這一瞬，我腦中浮現(xiàn)了這么一副情景：克里克來到了天堂，天使皮特歡迎道：“哦，克里克博士，來到這里你一路勞頓，先坐下歇一歇，喝點(diǎn)東西放松一下吧” 。 “不”， 弗朗西斯（克里克的名字）說到，“我必須見見那個(gè)家伙，上帝，我有一個(gè)問題要問他。” 經(jīng)過一番請求，天使同意帶克里克去見上帝。他們穿過天堂中部，來到后方。又過了一條鐵路，來到了一個(gè)鐵頂?shù)墓づ锢?，棚的周圍布滿了垃圾。棚里有一個(gè)小個(gè)子的男人，工作服的口袋里裝著一個(gè)大大的扳手。“上帝，這位是克里克博士”，天使引見道， “克里克博士，這位是上帝” 。 “很高興見到你” ，弗朗西斯說道：“我必須問你一個(gè)問題，器官芽是怎么工作的？” “ 嗯…”, 上帝說，“我們放了點(diǎn)這個(gè)東西并加了點(diǎn)那個(gè)……, 說實(shí)話，我不知道。 不過我可以告訴你，我們這么造果蠅2億年了，從來沒人抱怨過哦！” （作者注：我的臆測是克里克思考發(fā)育的挫敗導(dǎo)致其后來去思考更容易一些的能夠感覺到的“意識”） 

細(xì)胞分化，細(xì)胞特性的多樣化是進(jìn)化過程中多細(xì)胞生命產(chǎn)生的前提，也是高等生命復(fù)雜性狀的細(xì)胞基礎(chǔ)，而其失調(diào)也是很多疾病產(chǎn)生的根源。雖然當(dāng)今生物學(xué)的技術(shù)的快速發(fā)展導(dǎo)致數(shù)據(jù)收集能力的爆炸性增長，并由此催生以數(shù)據(jù)精細(xì)化為基礎(chǔ)的各種“精準(zhǔn)生物學(xué)”。 與此相悖的是可以一統(tǒng)生物學(xué)原理性法則應(yīng)該是極簡的。正如進(jìn)化論和遺傳學(xué)一起完美解釋了世間無盡樣式生命存在，那以細(xì)胞分化和多種命運(yùn)抉擇為核心，可以解釋世間無數(shù)種多細(xì)胞生物的發(fā)育過程基本原理是什么？是轉(zhuǎn)錄因子的組合密碼？是動(dòng)態(tài)而規(guī)則的表觀地貌？是編寫Creode的基因組語法？抑或是不存在？不存在又怎么證明？這樣的問題才值得追問，才是科學(xué)家真正的遠(yuǎn)方！

致謝：感謝中科院上海生化和細(xì)胞生研究所徐國良對本文的評論和修改。

參考文獻(xiàn)：

1. Waddington C, The strategy of the genes: a discussion of some aspects of theoretical biology. 1957

2. J. M. Slack, Conrad Hal Waddington: the last Renaissance biologist? Nat Rev Genet3, 889 (Nov, 2002)

3. Sandford Kwinter, "Lecture Excerpt: What Is Life?," GSD 08 Platform, Harvard University Graduate School of Design, page 40.

4. Gurdon, J. B. The developmental capacity of nuclei taken from intestinal epithelium cells of feeding tadpoles. J. Embryol. Exp. Morphol. 34, 93–112 (1962)

5. Alvin Powell, Driven:Fatherhood focuses Doug Melton’s powerful intellect on cure for diabetes Harvard News Office， August 27, 2008

6. Huang P, He Z, Ji S, Sun H, Xiang D, Liu C, Hu Y, Wang X, Hui L. Induction of functional hepatocyte-like cells from mouse fibroblasts by defined factors. Nature. 2011 May 11;475(7356):386-9

7. Jacob F, Evolution and tinkering, Science, 1977, Jun 10 196(4295): 1161-6

8. Brenner S, Franisco Crick in paradise, Current Biology, 1996, 6:1202