健識筆談：創(chuàng)新藥物研發(fā)的“創(chuàng)新”之路
吳家睿攝于哥本哈根設(shè)計博物館，2018.8
撰文 | 吳家睿（中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所研究員）
● ● ●
近年來，美國政府正在藥物研發(fā)領(lǐng)域推出一系列改革措施。美國國會在2016年12月7日通過了引領(lǐng)未來美國醫(yī)療健康的《21世紀(jì)治療法案》（21st Century Cures Act）。該法案的一個主要目標(biāo)是，加快藥品和醫(yī)療器械的審批。為了實現(xiàn)“提速”目標(biāo)，該法案專門制定了第3022條款，即在FDA的基本法規(guī)《聯(lián)邦食物、藥品和化妝品法案》的第5章中增加一條修正條款：利用真實世界證據(jù)（Real World Evidence, RWE），即“從隨機(jī)對照試驗以外的其它來源獲取的關(guān)于用藥方式、藥物潛在獲益或者安全性方面的數(shù)據(jù)”[1]。首先，真實世界證據(jù)可以用來支持已獲批的藥物進(jìn)行擴(kuò)大其適應(yīng)癥的批準(zhǔn)；其次，這類證據(jù)可以用來支持或滿足已獲批的臨床試驗的相關(guān)需求[1]。這條新規(guī)表明FDA首次明確認(rèn)可真實世界證據(jù)在藥物評審中的作用，把其視為臨床試驗證據(jù)之外的補(bǔ)充證據(jù)。
筆者曾對真實世界證據(jù)的含義和特征進(jìn)行過詳細(xì)介紹[2]。在這里要強(qiáng)調(diào)的是，真實世界證據(jù)源于豐富多樣的現(xiàn)實臨床實踐，沒有刻意地挑選受試者和進(jìn)行過多的人為干預(yù)。因此，這種類型的數(shù)據(jù)能夠反映具有廣泛異質(zhì)性患者群體的真實治療情況，有助于發(fā)現(xiàn)對藥物響應(yīng)好和安全性高的患者，從而能夠用于指導(dǎo)個體化治療。FDA官員認(rèn)為，真實世界證據(jù)在一定條件下可以用于推進(jìn)創(chuàng)新藥物研發(fā)的進(jìn)程，“在這種情況下，真實世界證據(jù)將成為加快利用那些用來確認(rèn)藥效和價值的數(shù)據(jù)的關(guān)鍵因子；因為這類藥品要在藥效還存在很大的不確定性的情況下獲得必要的批準(zhǔn)”[3]。
美國FDA最近倡導(dǎo)一種不同于經(jīng)典的I/II/III三階段臨床試驗的“無縫臨床試驗”（Seamless Clinical Trials）。該試驗又稱為“適應(yīng)性試驗”（Adaptive Study），主要有兩個特點：首先，該臨床試驗從一開始就不像I期臨床試驗?zāi)菢影言囼災(zāi)康木窒抻谒幬镌谌梭w的代謝和安全性問題，而是包括了藥物劑量-藥效關(guān)系等；因此在試驗的開始不僅有健康受試者，而且要招募一定數(shù)量的患者參與，如同把I期和IIa期臨床試驗整合起來。此外，它將IIb期研究與III期試驗相結(jié)合，同時開始注冊，根據(jù)IIb期試驗的進(jìn)展情況實時確定最佳治療劑量和選擇最佳響應(yīng)組，并及時進(jìn)行后續(xù)的III期臨床試驗；因此，IIb階段研究有時甚至不需要完全進(jìn)行到底。
無縫臨床試驗可以視為一種連續(xù)的臨床試驗；它與經(jīng)典的臨床試驗相比，從總體上減少了參加臨床研究的患者人數(shù)。此外，這種無縫試驗可以比經(jīng)典的臨床試驗更早發(fā)現(xiàn)試驗藥物的失敗端倪，在試驗的早期或中期階段就能夠及時中止，從而能夠減少在臨床試驗最終階段發(fā)生失敗的概率。我們知道，III期研究通常是整個臨床試驗中時間最長和成本最高的部分。因此，無縫臨床試驗?zāi)軌蚣涌焖幬镅邪l(fā)的進(jìn)度，明顯降低研發(fā)成本。
經(jīng)典的臨床試驗通常是“一對一”的關(guān)系，即一種試驗藥物針對一種病。但是，對于腫瘤等復(fù)雜性疾病而言，往往是一種病有多種藥物，或者是一種藥物針對多種病，如同中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)所說的“同病異治”和“異病同治”。為此，美國FDA提出了一種稱為“主方案”(Master Protocols)的新型臨床試驗，試圖通過單一試驗方案來解決多個臨床問題[4]?！爸鞣桨浮痹囼灠巳N類型：籃型試驗（Basket Trial）、傘型試驗（Umbrella Trial）和平臺試驗（Platform Trial）[4]。按照FDA專家的定義,籃型試驗是指在多種疾病或疾病亞型的背景下研究單一靶向治療；傘型試驗是針對單一疾病研究多種靶向治療；平臺試驗則是在單一疾病背景下以連續(xù)和動態(tài)的方式研究多種靶向治療，關(guān)鍵是要通過評估來確定這些藥物何時進(jìn)入或退出試驗平臺[4]。
“主方案”不僅提供了“一對多”的新型臨床試驗策略，而且通過在同一主方案試驗中不同臨床試驗的患者之間的數(shù)據(jù)共享和分析，就能夠獲得過去需要多個不同的經(jīng)典臨床研究才能得到的臨床試驗結(jié)果，從而達(dá)到了減少參加臨床試驗人數(shù)的效果。例如，美國臨床腫瘤學(xué)會在2017年的年會上公布了一項“籃型試驗”結(jié)果，涉及攜帶原肌球蛋白受體激酶（Tropomyosin receptor kinase，TRK）基因融合突變的小分子抑制劑Larotrectinib；該項試驗總共納入55例患者，涉及到13種不同的實體瘤類型，平均每種實體瘤的參試患者為4.2人。此外，一個經(jīng)典的臨床試驗通常需要設(shè)立一個研究中心和一套管理機(jī)構(gòu)；而一個主方案試驗可以通過一個試驗網(wǎng)絡(luò)和一個管理機(jī)構(gòu)對其下屬的各項試驗進(jìn)行統(tǒng)一決策和集中管理，從而更為高效地使用資源和降低研發(fā)成本。
參考文獻(xiàn)
[1] U.S. House Energy and Commerce Committee. Text of House amendment to the senate amendment to H.R. 34, Education and research act of 2015. (2016-12-25).http://www.congress.gov/114/bills/hr34/BILLS-114hr34enr.pdf
[2] 吳家睿. 邁向精確醫(yī)學(xué)的重要舉措：真實世界證據(jù). 醫(yī)學(xué)與哲學(xué). 2017, 38(5A):1-4.
[3] SHERMAN R E, et al. Real-world evidence — what is it and what can it tell us? N. Engl. J. Med. 2016, 375:2293-2297.
[4] Woodcock, J. & LaVange, L.M. Master protocols to study multiple therapies, multiple diseases, or both. N. Engl. J. Med. 2017, 377:62-70.
文章來源：公眾號“吾家睿見”
