健識(shí)筆談：創(chuàng)新藥物研發(fā)的前世今生
吳家睿攝于哥本哈根設(shè)計(jì)博物館，2018.8
撰文 | 吳家睿 （中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所研究員）
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創(chuàng)新藥物通常可分為兩大類(lèi)：“原創(chuàng)藥”（“First-in-class Drugs”）和“仿制藥”（Follower Drugs 或Second-in-class Drugs），并以“新分子實(shí)體”(New Molecular Entity，NME)為主要代表。例如在2017年度，美國(guó)食品與藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）總共批準(zhǔn)了46個(gè)新藥，其中有28個(gè)組份單一的新分子實(shí)體。
當(dāng)下的創(chuàng)新藥物研發(fā)可以簡(jiǎn)單劃分為“臨床前研究”和“臨床研究”兩個(gè)階段。對(duì)于小分子化合物構(gòu)成的創(chuàng)新藥物來(lái)說(shuō)，在“臨床前研究”階段的首要任務(wù)是發(fā)現(xiàn)“先導(dǎo)化合物” （Lead Compound），然后對(duì)這種先導(dǎo)化合物的藥理、藥代和毒理等進(jìn)行系統(tǒng)地研究。如果先導(dǎo)化合物的研究結(jié)果滿足進(jìn)入臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)，就可以在獲得藥物監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)后進(jìn)創(chuàng)新藥物通?？煞譃閮纱箢?lèi)：“原創(chuàng)藥”（“First-in-class Drugs”）和“仿制藥”（Follower Drugs 或Second-in-class Drugs），并以“新分子實(shí)體”(New Molecular Entity，NME)為主要代表。例如在2017年度，美國(guó)食品與藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）總共批準(zhǔn)了46個(gè)新藥，其中有28個(gè)組份單一的新分子實(shí)體。
創(chuàng)新藥物的臨床研究主要有三個(gè)階段：I 期臨床試驗(yàn)，通常是通過(guò)對(duì)正常人群樣本進(jìn)行試驗(yàn)藥物的人體安全性評(píng)價(jià)及藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)；試驗(yàn)藥物在 I 期臨床試驗(yàn)通過(guò)后進(jìn)入 II 期臨床試驗(yàn)，目的是初步評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，并為制定 III 期臨床試驗(yàn)方案提供依據(jù)。III 期臨床試驗(yàn)將采用更大的目標(biāo)適應(yīng)癥患者樣本群體，進(jìn)一步確證試驗(yàn)藥物的治療作用和安全性，從而為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。
在藥物研發(fā)的臨床前研究階段，人們?nèi)菀渍J(rèn)為藥物的作用對(duì)象——靶點(diǎn)（Target）是最重要的。但是，通過(guò)對(duì)1999年到2008年的藥物研發(fā)情況詳細(xì)分析發(fā)現(xiàn)，在“原創(chuàng)藥”研發(fā)領(lǐng)域，通過(guò)表型篩選和生物學(xué)研究而獲得的新分子實(shí)體數(shù)量要大于通過(guò)靶點(diǎn)篩選而得到的，并且前者與后者的差距在逐漸增大（見(jiàn)圖一、a）[1]；而只有在“仿制藥”研發(fā)領(lǐng)域，才主要是通過(guò)靶點(diǎn)篩選得到新分子實(shí)體（見(jiàn)圖一、b）[1]。
換句話說(shuō)，單純從已知的藥靶開(kāi)展研究往往不足以發(fā)現(xiàn)“原創(chuàng)藥”，必須要從更廣泛和更深刻的生物學(xué)視野中去尋找潛在的創(chuàng)新藥物，例如新概念“免疫檢查點(diǎn)”的提出和相應(yīng)的分子機(jī)制的揭示帶來(lái)了全新的腫瘤免疫治療藥物。
圖一 三種研究策略在新藥發(fā)現(xiàn)中的貢獻(xiàn)。a.原創(chuàng)藥；b.仿制藥[1]。
圖二 創(chuàng)新藥物研發(fā)的效率以及試驗(yàn)人群和時(shí)間需求[2]。
近年來(lái)，由于對(duì)藥物療效和安全性要求的提高，藥物研發(fā)的臨床研究階段要求的患者樣本群體顯著增加，研發(fā)周期變得越來(lái)越長(zhǎng)，研發(fā)費(fèi)用也越來(lái)越高。
根據(jù)“歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)盟”（EFPIA）2014年的統(tǒng)計(jì)，在早期藥物發(fā)現(xiàn)階段中，每篩選5千到1萬(wàn)個(gè)化合物，大約有250個(gè)能夠進(jìn)入臨床前研究；在這些臨床前研究的化合物中平均僅有5個(gè)能夠成功進(jìn)入臨床研究；而進(jìn)入臨床研究的5個(gè)化合物則通常只有一個(gè)能夠最終被批準(zhǔn)為新藥；在整個(gè)臨床研究階段需要招募的患者樣本群體往往超過(guò)上千人。一個(gè)創(chuàng)新藥物研發(fā)的周期大約是10年到15年，其研發(fā)費(fèi)用大約為12億美金（見(jiàn)圖二）[2]。
德勤會(huì)計(jì)師事務(wù)所（Deloitte &Touche，DTT)在2017年發(fā)布的一份研究報(bào)告指出，目前研發(fā)出一個(gè)新藥的平均成本已經(jīng)從12億美元左右增長(zhǎng)至15.4億美元。正如FDA新任局長(zhǎng)Scott Gottlieb博士2017年9月在美國(guó)食品藥品監(jiān)管法規(guī)學(xué)會(huì)年會(huì)的報(bào)告中所說(shuō)：“當(dāng)前藥物研發(fā)費(fèi)用大幅增加，我們正處在不可持續(xù)的道路上”。
參考文獻(xiàn)
[1] Swinney, D. C.& Anthony, J. How were new medicines discovered? Nature Rev. Drug Discov. 2011, 10:507-519.
[2] The European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations. Strategic Research Agenda for Innovative Medicines Initiative 2. https://www.imi.europa.eu/about-imi/strategic-research-agenda, 2014
文章來(lái)源：公眾號(hào)“吾家睿見(jiàn)”，略有編輯，經(jīng)授權(quán)轉(zhuǎn)發(fā)。
