慢性病預(yù)防的現(xiàn)實與夢想 | 吳家睿專欄
? 意大利早期的醫(yī)院（壁畫），圖片來自mytourintuscany.it
導(dǎo)讀：
預(yù)防傳染病與預(yù)防慢性病有著巨大的差別。在預(yù)防傳染病方面，人類取得了巨大成功，部分疾病甚至完全被消滅或控制住。而慢性病產(chǎn)生的原因多種多樣，既有遺傳因素和環(huán)境因素，還有許多隨機因素，以及這些因素間復(fù)雜的相互作用。因此，慢性病的預(yù)防策略和實際效果與人們想象的很不一樣。
撰文 | 吳家睿（中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所 研究員）
責(zé)編 | 葉水送
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“運氣”一詞對應(yīng)的科學(xué)術(shù)語應(yīng)該是“概率”，即不確定性。當(dāng)說到某個人的“壞運氣”時，是指不希望出現(xiàn)的一種可能性變成了現(xiàn)實。其實，在一件事還沒發(fā)生之前，討論這件事出現(xiàn)的“壞運氣”和討論這件事不出現(xiàn)的“好運氣”完全是一回事，都是討論這件事發(fā)生的概率問題。前段時間，“壞運氣”這個詞因一篇題為“《科學(xué)》重磅：確定！66%的癌癥發(fā)生是因為‘運氣不好’”的科普文章，成為大眾關(guān)注的熱點。在筆者看來，這個標(biāo)題本身沒有什么值得“大驚小怪”的。一個人生不生腫瘤（或者其他慢性病）本來就是一個概率問題。為澄清這個問題，筆者不久前還專門寫了一篇名為“健康領(lǐng)域的‘因果論’誤區(qū)”的文章[1]。
那么，是什么讓人們對這篇科普文章以及所提及的3月23日發(fā)表在《科學(xué)》周刊上的研究工作這樣地關(guān)注？筆者認為，關(guān)注點源于這個關(guān)鍵詞：預(yù)防。該文作者寫到：“這一發(fā)現(xiàn)最大的影響除了要改寫教科書之外，還包括那些從事癌癥預(yù)防和癌癥基因研究的科學(xué)家，可能得考慮換個方向了”?！犊茖W(xué)》發(fā)表的腫瘤突變研究論文（以下簡稱突變論文）同樣把“預(yù)防”作為討論的重點[2]。此外，筆者的一位同事3月27日在網(wǎng)絡(luò)雜志《知識分子》上發(fā)表了一篇有明顯針對性的評論文章，題目就叫“癌癥的可預(yù)防性：66%不應(yīng)該讓我們灰心”。換句話說，人們關(guān)心的是，“腫瘤能否預(yù)防”，推而廣之，“慢性病能否預(yù)防”？
從預(yù)防傳染病到預(yù)防慢性病
“預(yù)防”（Prevention）一詞簡單來說，指通過人為的干預(yù)來防止某種事件的發(fā)生。在衛(wèi)生健康領(lǐng)域，預(yù)防傳染病做得最為成功，天花等多種烈性傳染病都是人們采取了一系列有效的預(yù)防措施而被消滅或控制。由于人們在預(yù)防傳染病方面取得了巨大成功，當(dāng)今國際社會的人口預(yù)期壽命比過去傳染病肆虐時期要長得多；各發(fā)達國家以及中國等已進入老齡化社會階段。在老齡化社會，威脅人們健康的主要疾病不再是傳染病，而是腫瘤和糖尿病等非傳染性慢性病。
人們認為，既然傳染病可以預(yù)防，那么慢性病也應(yīng)該可以預(yù)防，例如1994年第15屆國際糖尿病大會就提出了“預(yù)防糖尿病——21世紀衛(wèi)生保健的主題”的口號。預(yù)防慢性病的思路也基本是來自預(yù)防傳染病。人們目前把慢性病的預(yù)防分為三級。以糖尿病的預(yù)防為例，一級預(yù)防目的是預(yù)防糖尿病的發(fā)生；二級預(yù)防目的是預(yù)防糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生；三級預(yù)防目的是預(yù)防糖尿病并發(fā)癥導(dǎo)致的致殘和致死。由此可以看到，二級和三級預(yù)防其實不是真正意義上的預(yù)防，屬于治療疾病的范疇。真正像預(yù)防傳染病那樣的是一級預(yù)防（也稱為“初級預(yù)防”），即預(yù)防某種特定疾病的發(fā)生。
慢性病不同于傳染病。慢性病通常是由于身體內(nèi)部的紊亂和異常所引起，而傳染病則是由于外部的病毒或者細菌等病原體入侵人體引起的。顯然，預(yù)防因外部入侵者引起的疾病與預(yù)防因自身缺陷產(chǎn)生的疾病的難易程度有著巨大的差別。我們都知道，疫苗在預(yù)防傳染病方面發(fā)揮著重要的作用，一旦人們針對某種病原體找到一種有效的疫苗，基本就能夠預(yù)防該病原體引起的疾病。例如，人們就是通過接種由牛痘病毒制備的疫苗而預(yù)防了天花病毒的侵襲，并最終把天花病毒從地球上徹底消滅。但是，腫瘤或者糖尿病等慢性病產(chǎn)生的原因多種多樣，既有先天的遺傳因素和后天的環(huán)境因素，還有許多隨機因素——包括那篇突變論文揭示出的細胞DNA復(fù)制過程中的隨機突變（R mutation，R-突變）[2]，以及這些因素間復(fù)雜的相互作用。顯然，要找到有效預(yù)防慢性病的方法不是一件容易的事情。
如何預(yù)防腫瘤等慢性病
腫瘤研究者通常認為，癌癥的發(fā)生至少需要兩個關(guān)鍵基因的突變。突變論文的作者據(jù)此提出，“一種需要兩個突變的腫瘤仍然是可預(yù)防的，只要其中一個突變來自復(fù)制（R），而另一個來自可控的環(huán)境因素”[2]。也就是說，即使一個“準”腫瘤已經(jīng)擁有許多在DNA復(fù)制過程中產(chǎn)生的隨機突變（R-突變），但只要有一個腫瘤發(fā)生所需要突變是來源于環(huán)境，人們就有可能通過改變環(huán)境來防止該突變的出現(xiàn)，從而使得腫瘤最終無法形成。
姑且不論是否能夠按照這個觀點來進行腫瘤的預(yù)防，這個觀點本身告訴我們，因為慢性病的發(fā)生涉及到多個因素，所以慢性病的預(yù)防效果只能是一種統(tǒng)計意義上的結(jié)果。換句話說，慢性病的發(fā)生是一個概率事件，而“預(yù)防”只是在一定程度上改變了在人群中該疾病的發(fā)生率。例如一個人不抽煙不能保證其一定不患肺癌；而在人群中通過大規(guī)模地禁煙則確實能夠降低人群中肺癌發(fā)生的概率。反之，傳染病的預(yù)防則是一個確定性事件，每一個接種了牛痘疫苗的人就一定能夠預(yù)防天花的發(fā)生。
既然慢性病的發(fā)生涉及到多種不同的內(nèi)因和外因，那么不同的因素在慢性病發(fā)生中起的作用就很有可能是不一樣的，針對這些因素的預(yù)防措施及其效果也就可能有差別。突變論文的作者將腫瘤基因突變分為三種類型：來自親代生殖細胞的遺傳突變、來自DNA復(fù)制的隨機突變和來自環(huán)境的誘發(fā)突變。遺傳突變與生俱來，不可改變；復(fù)制錯誤是細胞分裂的隨機產(chǎn)物，不可控制；只有環(huán)境誘發(fā)的突變在一定程度上有可能進行人為的干預(yù)。最近一項大規(guī)模人群基因組序列比較研究揭示，與不抽煙人群的基因組相比，抽煙能夠顯著增加抽煙人群的基因組序列上各種類型的突變，從而導(dǎo)致至少17種人類腫瘤發(fā)生率的提高，尤其是肺癌、喉癌、肝癌和腎癌的發(fā)病率[3]。因此，人們可以通過控制抽煙來控制抽煙引發(fā)的突變。
如何應(yīng)對與生俱來的遺傳突變？在慢性病預(yù)防領(lǐng)域，那些攜帶已知與某種疾病相關(guān)遺傳變異的人群稱為該疾病的易感人群。對這些易感人群的預(yù)防措施，通常是增加體檢的頻次或者進行營養(yǎng)和運動等生活方式的干預(yù)。嚴格意義上說，體檢不能算預(yù)防；例如針對腫瘤進行早期篩查的目的不是要防止腫瘤的發(fā)生，而是要盡早發(fā)現(xiàn)剛剛形成的腫瘤，以便及時治療。生活方式的干預(yù)則是從環(huán)境因素的角度去降低疾病發(fā)生的概率，對遺傳風(fēng)險并沒有直接的影響。2017年4月初，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了一家美國公司“23 and Me”研發(fā)的預(yù)測帕金森病等10種疾病風(fēng)險的個體基因組遺傳風(fēng)險因子檢測進入市場。但FDA的一位官員強調(diào)說，“重要的是，人們需要了解，遺傳風(fēng)險只是很小的一部分，這不意味著他們最終會或不會得那種病”。
這里有一個極端案例可討論。 2013年，美國影星朱莉（A. Jolie）通過基因測序得知自己的抑癌基因BRCA1攜帶遺傳缺陷，患上乳腺癌的概率高達80%，所以在沒有任何臨床征兆的情況下毅然接受了預(yù)防性乳腺切除手術(shù)；2015年她因為擔(dān)心罹患卵巢癌（概率為50%），又將卵巢和輸卵管進行了預(yù)防性切除。像這樣把遺傳突變的潛在風(fēng)險采用極端的方法進行“預(yù)防”是很不容易的，畢竟是在身體尚在正常狀態(tài)下用手術(shù)把正常器官切除。但嚴格地說，這種策略也許不能稱為真正的“預(yù)防”。例如，預(yù)防卵巢癌是指防止卵巢出現(xiàn)腫瘤，如果沒了卵巢，那就不需要討論卵巢癌的預(yù)防了，就好像我們不會去討論如何預(yù)防男性的卵巢癌發(fā)生。再說，假設(shè)這個BRCA1突變基因引起肺癌的可能性是90%，難道也要把肺給切除了？
研究者發(fā)現(xiàn)，細胞DNA在復(fù)制過程中會隨機地產(chǎn)生突變（R-突變）。在正常的人類干細胞DNA復(fù)制過程中，平均每次復(fù)制會產(chǎn)生3個R-突變。通過對69個國家腫瘤發(fā)病率的分析，突變論文的作者提出，人類腫瘤中三分之二的突變來源于R-突變[2]。該論文作者關(guān)于R-突變的兩個觀點值得重視。首先，由于R-突變是復(fù)制過程中隨機錯誤導(dǎo)致的，因此R-突變是不可避免的。其次，因為每次細胞分裂傳代都需要一次DNA復(fù)制，所以細胞分裂次數(shù)越多，R-突變就越多。該論文作者發(fā)現(xiàn)，人體不同組織干細胞的分裂次數(shù)與腫瘤發(fā)生呈正相關(guān)，即干細胞分裂次數(shù)越多的組織，腫瘤發(fā)生率越高。據(jù)此，該文作者提出，在不同腫瘤組織中R-突變數(shù)量是不一樣的。例如在肺腺癌中，R-突變占全部突變的三分之一，其余的突變來自抽煙等環(huán)境因素的誘導(dǎo)；而在很少與外部環(huán)境接觸的胰腺癌、腦癌等腫瘤組織中，R-突變則是主要的突變來源。
既然不同的腫瘤組織擁有的突變類型不一樣，那么預(yù)防腫瘤發(fā)生的效果就會有很大差別。例如，肺癌的發(fā)生受到環(huán)境的影響比較大，可以通過禁煙等環(huán)境干預(yù)措施，來降低肺癌發(fā)生率。而那些以不可控的隨機突變?yōu)橹鞯募膊?，例如胰腺癌和腦癌，要想通過控制環(huán)境來改變疾病發(fā)生率就不那么容易了。突變論文作者在其文章最后一段話里這樣寫道：“認識到癌的第三種類型的突變——R-突變的存在，并不意味著初級預(yù)防就不重要了，而是強調(diào)這樣一點：并非所有類型的癌都可以通過避免環(huán)境危險因子來預(yù)防”[2]。這句話隱含的意思是，有些類型的腫瘤是難以預(yù)防的。也就是說，與預(yù)防傳染病的情況相比，人類在預(yù)防慢性病方面的效果是很有限的。
慢性病是不可避免的
慢性病已成為當(dāng)前危害人類健康與生命的主要威脅。世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球有63%的死亡源于慢性病。在過去10年，中國平均每年新增慢性病病例近2倍，其中惡性腫瘤每年新發(fā)病310萬例。人們也許要問，人類為什么在預(yù)防慢性病方面沒有取得像預(yù)防傳染病方面那樣的巨大成就？
傳染病是由病毒或者細菌等病原體入侵人體引起的。因此，利用合適的疫苗就能夠防止病原體的侵襲；有時甚至采用簡單的物理隔離都能夠?qū)崿F(xiàn)對傳染病的預(yù)防。非傳染性的慢性病則是因機體自身的缺陷所引發(fā)，例如癌癥的病因主要是各種體細胞內(nèi)的基因突變，2型糖尿病的病因是肝臟和肌肉等外周組織細胞對胰島素不敏感以及胰島細胞損傷，老年癡呆的病因是淀粉樣蛋白在大腦神經(jīng)元的沉積等。顯然，要想預(yù)防因自身體內(nèi)缺陷所引起的慢性病是一個相當(dāng)艱巨的任務(wù)。
顧名思義，慢性病的特點就是一個字“慢”，即疾病的發(fā)生發(fā)展通常需要很長的時間。因此，大多數(shù)慢性病發(fā)生的最主要風(fēng)險因素就是“年齡”：年紀越大，患病的概率越大。在美國，70歲男人患結(jié)直腸癌的風(fēng)險要比10歲兒童的高1000倍。世界銀行在2015年底一份關(guān)于老齡化的報告《長壽與繁榮：東亞和太平洋地區(qū)的老齡化社會》中指出，目前全球65歲以上的老年人中的36%居住在東北亞地區(qū)；預(yù)計到2030年，癌癥、心臟病、糖尿病、老年癡呆等與高齡相關(guān)的慢性病患者將占這個地區(qū)全部疾病患者的 85%[4]。而“年齡”這個慢性病最主要的風(fēng)險因素恰恰是人們不能去預(yù)防的；更何況，人類追求的目標(biāo)之一就是“長壽”。
為什么年齡越大，慢性病發(fā)生的概率越高？這其實是一個自然界的必然規(guī)律。假設(shè)身體是一輛車，大約由40萬億個細胞組成，每個細胞都含有成千上萬的基因和蛋白質(zhì)。顯然，身體這輛車用的時間越久，車上的細胞和基因等各種零部件出問題的可能性就越高。人體在其一生中需要用各種組織干細胞來不停地修復(fù)相應(yīng)的組織損傷。為了執(zhí)行這一修復(fù)任務(wù)，組織干細胞首先要不停地通過細胞分裂來擴增其數(shù)量。突變論文作者在其文章中設(shè)計了一個理想案例：假設(shè)一群完全沒有遺傳變異的人移民到某星球上，這些人體內(nèi)90%的腫瘤都只由一種環(huán)境因素誘發(fā)，從而可以通過避免這種環(huán)境因素來預(yù)防體內(nèi)90%腫瘤的發(fā)生；突變論文作者計算出，即使在這個極端情況下，仍有40%的腫瘤驅(qū)動基因突變是來源于復(fù)制過程中的隨機錯誤；組織干細胞分裂的次數(shù)越多，腫瘤驅(qū)動基因突變出現(xiàn)的概率就越大[2]。身體衰老引發(fā)的問題不僅源于突變等異常事件，也涉及到細胞等零部件的功能衰退。3月31日在美國《科學(xué)》周刊刊登的一項單細胞轉(zhuǎn)錄組測序工作揭示，老年小鼠與年輕小鼠相比，前者體內(nèi)同類型免疫細胞中單個細胞間的基因表達差異明顯增加，導(dǎo)致這些細胞彼此之間的協(xié)調(diào)性明顯降低，從而不能有效地執(zhí)行免疫保護功能[5]。
我們不得不面對這樣一個客觀事實：慢性病是人類不可避免的。也許我們現(xiàn)在或者將來可以有效地預(yù)防某一種癌癥，但不可能去預(yù)防所有類型的癌癥。這個道理可以推廣到其他類型的慢性病。許多有識之士顯然已認識到了這一事實。例如，國際腫瘤研究權(quán)威溫伯格（R.Weinberg）在其名著《癌生物學(xué)》（The Biology of Cancer）中就明確指出：“腫瘤的產(chǎn)生是不可避免的事件。即使我們成功地避免了各種疾病帶來的死亡，也遲早將成為癌癥的犧牲品”[6]。我們要明白，想擁有一輛（個）不論使用多久其每個零部件都不會壞的車（身體），如同想擁有一臺違背熱力學(xué)定律的永動機一樣，都是不切實際的幻想。
盡人事，聽天命
當(dāng)前有兩種極端的觀點，一種是把慢性病的發(fā)生歸咎于不可控的運氣，因而對自身的健康管理可以不作為或亂作為，如同那篇引起極大爭論的科普文章作者形容的那樣：“我們以后再聽說誰誰得了癌癥，就不要再去指責(zé)他們抽煙、喝酒、熬夜吃泡面，以及霧霾天不帶口罩了，也許他們是真的不幸和倒霉”。反之，另一種則認為人定勝天，只要投入足夠的人力物力去研究、去防治，就能控制乃至消滅慢性病；如同美國前總統(tǒng)奧巴馬2016年1月在國會上宣布啟動一項旨在治愈癌癥的“登月計劃”時所說的那樣：“讓美國成為一個徹底治愈癌癥的國家”（“Let's make America the country thatcures cancer once and for all”）。筆者認為，第一種觀點不可取，第二種觀點不現(xiàn)實。我國古人有過很多深刻的思想，“盡人事，聽天命” 就可以用做指導(dǎo)當(dāng)前人們預(yù)防慢性病的最佳策略。
參考讀物
[1] 吳家睿.健康領(lǐng)域的“因果論”誤區(qū).科學(xué).2017.69(1):35-37
[2]Tomasetti C, Li L, Vogelstein B. Stem cell divisions,somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention. Science, 2017,355(6331): 1330-1334.
[3]Alexandrov L B, Ju Y S, Haase K, et al. Mutationalsignatures associated with tobacco smoking in human cancer. Science, 2016, 354(6312): 618-622.
[4]世行報告：中國勞動力到2040年將減少9000萬[EB/OL].(2015-12-16)http://news.sina.com.cn/o/2015-12-16/doc-ifxmszek7157564.shtml.
[5] Martinez-Jimenez C P, Eling N, Chen H C, et al. Aging increases cell-to-cell transcriptional variability upon immunestimulation. Science, 2017, 355(6332): 1433-1436.
[6] 羅伯特?溫伯格《癌生物學(xué)》詹啟敏，劉芝華，譯. 北京：科學(xué)出版社，2009
注：本文原載于上?！犊茖W(xué)》雜志2017年第4期，略有修改。
制版編輯：常春藤
