李太生在武漢同濟(jì)醫(yī)院中法新城園區(qū)病房通道。圖片由受訪(fǎng)者提供，下同。“患者前一天看上去還好好的，甚至在好轉(zhuǎn)，第二天卻突然去世了?！?/span>自新冠疫情發(fā)生以來(lái)，類(lèi)似病情急轉(zhuǎn)直下的案例經(jīng)常見(jiàn)諸報(bào)端，新冠病毒感染者瞬息萬(wàn)變的病情讓許多臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生都倍感挑戰(zhàn)。北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科主任李太生也是其中之一。對(duì)于這一全新的疾病，曾參加SARS診治工作的他從疫情之初便在琢磨影響新冠病毒病死率的幾個(gè)重要問(wèn)題：新冠病毒感染者病情加重背后的機(jī)制是什么？醫(yī)生應(yīng)當(dāng)通過(guò)什么指標(biāo)預(yù)判患者轉(zhuǎn)為重癥甚至危重的風(fēng)險(xiǎn)？怎樣的早期干預(yù)可以降低新冠患者的死亡率？2月7日晚，作為協(xié)和醫(yī)院第二批援鄂國(guó)家醫(yī)療隊(duì)的隊(duì)長(zhǎng)，李太生來(lái)到了武漢同濟(jì)醫(yī)院中法新城院區(qū)，與184名協(xié)和醫(yī)護(hù)人員一起在此救治 “重中之重” 的新冠患者。在一個(gè)多月的時(shí)間中，他每天查房，有時(shí)親自采樣，詳細(xì)記錄下所有病人的指標(biāo)數(shù)據(jù)與臨床表現(xiàn)，逐漸認(rèn)識(shí)到新冠病毒對(duì)人體的傷害遠(yuǎn)復(fù)雜于此前交手的 SARS，并初步對(duì)以上幾個(gè)問(wèn)題作出了回答。2020年3月20日，李太生與北京協(xié)和感染內(nèi)科曹緯副主任等同事以“Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection—— a review of immune changes inpatients with viral pneumonia”為題，在《 Emerging Microbes & Infections 》雜志發(fā)文，首次探討了新冠病毒的潛在發(fā)病機(jī)制。他們根據(jù)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、凝血指標(biāo)與炎癥指標(biāo)將病程劃分為病毒血癥、肺炎和康復(fù)/重癥三個(gè)階段，其中發(fā)病后7-14天的肺炎階段的發(fā)展對(duì)患者預(yù)后有著重要意義，并建議對(duì)有高風(fēng)險(xiǎn)因素的病人盡早使用免疫球蛋白（IVIG）聯(lián)合低分子肝素治療 [1]。3月19日，李太生在武漢接受了《知識(shí)分子》的連線(xiàn)采訪(fǎng)，對(duì)論文中重點(diǎn)內(nèi)容作了詳細(xì)解讀，并向仍?shī)^戰(zhàn)在世界各地一線(xiàn)的臨床醫(yī)生給出了自己的建議。長(zhǎng)期佩戴多層口罩使李太生面部出現(xiàn)明顯傷痕。
免疫功能受損：炎癥風(fēng)暴+合并感染雙風(fēng)險(xiǎn)
2003年 “非典” 疫情期間，時(shí)年40歲、剛剛憑借 “艾滋病人免疫改變及免疫功能重建” 研究獲得中華醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)的李太生猜測(cè)SARS病毒可能會(huì)影響機(jī)體免疫功能，并最早收集大量患者血液數(shù)據(jù)證實(shí)了SARS患者急性期CD4免疫細(xì)胞普遍顯著下降。正是利用這樣的科學(xué)依據(jù)，他和同事提出了早期便給予小劑量激素的療法，使得在北京協(xié)和就診的患者免于遭受股骨頭壞死的后遺癥 [2]。此次新冠疫情，李太生延續(xù)了當(dāng)年 “關(guān)口前移” 的策略。參考此前SARS與MERS疫情經(jīng)驗(yàn)以及來(lái)自前線(xiàn)同行的檢測(cè)數(shù)據(jù)，他預(yù)判重癥新冠感染者身上可能會(huì)出現(xiàn) “炎癥風(fēng)暴” 現(xiàn)象—— 免疫系統(tǒng)在病原菌誘發(fā)下，持續(xù)大量產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子，激活免疫細(xì)胞并引導(dǎo)其前往感染處，被激活的免疫細(xì)胞又會(huì)繼續(xù)產(chǎn)生更多細(xì)胞素，形成正反饋循環(huán)，而當(dāng)同一部位聚集過(guò)多免疫細(xì)胞時(shí)便會(huì)引起組織充血、發(fā)熱，進(jìn)而引起高死亡率的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。為盡早遏制這一反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)也避免后期大量使用激素可能造成的免疫系統(tǒng)功能下降與后遺癥，李太生提出應(yīng)當(dāng)在病人病情加重的早期即給予足量的免疫球蛋白（0.3-0.5g/kg.d）。與此同時(shí)，在新冠病毒感染者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯下降，阻礙抗體生成的情況下，注射免疫球蛋白還可以加強(qiáng)患者免疫力，結(jié)合覆蓋所有可能病原體的抗菌治療，降低合并細(xì)菌、真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)過(guò)討論后，他的這一想法被納入1月25日發(fā)布的《北京協(xié)和醫(yī)院關(guān)于“新型冠狀病毒感染的肺炎” 診療建議方案（V2.0）》，并在1月30日于座談會(huì)上匯報(bào)給李克強(qiáng)總理。來(lái)到武漢前線(xiàn)后，李太生告訴《知識(shí)分子》，他的預(yù)判被證明是正確的?！霸诒本r(shí)候，我們收治的十幾名病人還沒(méi)有很明顯的炎癥細(xì)胞因子升高，因此最初提炎癥風(fēng)暴還只是想給大家提個(gè)醒。” 然而，他很快發(fā)現(xiàn)武漢同濟(jì)醫(yī)院中法新城院區(qū)收治患者的關(guān)鍵炎癥指標(biāo)（C反應(yīng)蛋白、白介素-6）升高之嚴(yán)重甚至超出之前的想象，確切證明了 “炎癥風(fēng)暴” 的存在。發(fā)生在重癥病人身上的合并感染同樣來(lái)得十分兇險(xiǎn)。李太生介紹，除了沒(méi)有早期及時(shí)給予IVIG、抗凝治療、插管太晚等多種原因，北京協(xié)和醫(yī)療隊(duì)所在病區(qū)還有一些重癥患者是在發(fā)病2-3周后，最終死于氣管插管等開(kāi)創(chuàng)過(guò)程中造成的細(xì)菌感染，尤其是在前期治療曾大量使用激素進(jìn)一步降低患者免疫力的情況下。就在采訪(fǎng)當(dāng)天上午，他們還剛接收了一名已經(jīng)上了呼吸機(jī)、心衰的新冠病人?？戳薈T片子后，幾位感染科醫(yī)生立刻發(fā)現(xiàn)該患者的肺部損傷實(shí)際是由嚴(yán)重的細(xì)菌感染造成的，且已經(jīng)出現(xiàn)空洞。因此，李太生特別提醒，“臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)、基本功非常重要，預(yù)判合并菌種感染，提前把抗生素恰當(dāng)?shù)赜蒙?，就能救活很多病人?！?/span>
與此同時(shí)，他也再次強(qiáng)調(diào)應(yīng)用免疫球蛋白的窗口期，即一定是在患者發(fā)病7天左右，剛開(kāi)始發(fā)展至肺炎期的時(shí)候（淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)下降，炎癥因子廣泛升高），如果等到第三周病人已經(jīng)插管上機(jī)、合并各種細(xì)菌真菌感染，那么就很難起到效果。因此，李太生認(rèn)為，盡管有些評(píng)論稱(chēng)免疫球蛋白價(jià)格較為昂貴， “比起后期使用各種高級(jí)抗生素、甚至上ECMO還是合適的”。他告訴《知識(shí)分子》，武漢市其他幾家醫(yī)院的同行們依據(jù)其建議對(duì)一些指標(biāo)剛開(kāi)始加重的患者給予免疫球蛋白后，他們的病情都沒(méi)有再繼續(xù)惡化，其中最早的三個(gè)病例用藥前后的病情進(jìn)展已于3月21日發(fā)表在了《 Open Forum Infectious Diseases 》上 [3]。2月14日，國(guó)家衛(wèi)建委辦公廳發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案（試行第二版）》首次推薦使用免疫球蛋白進(jìn)行治療，這令他感到欣慰的同時(shí)也些許遺憾，因?yàn)橄嚓P(guān)表述 “沒(méi)能強(qiáng)調(diào)關(guān)鍵的 ‘早期、足量’，而是相對(duì)保守地寫(xiě)上 ‘危重患者可酌情應(yīng)用’。”說(shuō)回我們開(kāi)篇的問(wèn)題，炎癥風(fēng)暴和其引起的急性呼吸窘迫綜合征，到底是不是如一些專(zhuān)家所言是導(dǎo)致新冠患者迅速惡化并死亡的罪魁禍?zhǔn)啄?？談到這一理論，李太生表示，他贊成重癥患者中的確出現(xiàn)了炎癥細(xì)胞因子廣泛升高的現(xiàn)象，但對(duì)其引發(fā)ARDS造成許多患者死亡仍然不完全認(rèn)可，因?yàn)檫@與其臨床觀察不盡相同，也不能排除有些病人的炎癥風(fēng)暴可能是后續(xù)細(xì)菌感染而非新冠病毒所致，“而且如果危重期按炎癥風(fēng)暴治療，施加大量的激素去抑制免疫系統(tǒng)，反而可能幫了病毒?！辈贿^(guò)，他又補(bǔ)充道，“這是一個(gè)科學(xué)性問(wèn)題，還需要更多證據(jù)，也許我是錯(cuò)的?！?/span>感染新冠病毒是否會(huì)造成患者免疫系統(tǒng)的長(zhǎng)期缺陷呢？李太生表示，從歷史經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，2003年非典疫情后，他對(duì)病人做了兩年多的系統(tǒng)觀察，發(fā)現(xiàn)輕癥、中癥的病人一般而言1-2個(gè)月后，CD4免疫細(xì)胞就能恢復(fù)到正常水平，重癥也是3-6個(gè)月便恢復(fù)。但對(duì)新冠而言，李太生認(rèn)為現(xiàn)在去討論后遺癥還太早，據(jù)他觀察，新冠輕癥感染者和重癥感染者的細(xì)胞亞型改變是不一樣的，輕癥患者可以完全恢復(fù)，而重癥患者如何恢復(fù)、是否會(huì)恢復(fù)還尚不明確。
李太生在查房中與同事討論患者病情。
新冠病毒會(huì)攻擊血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致凝血指標(biāo)發(fā)生顯著變化，使血液處于高凝狀態(tài)，乃至發(fā)展為全身組織遍布血栓的彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）——這是李太生認(rèn)為此次北京協(xié)和團(tuán)隊(duì)在武漢最重要的發(fā)現(xiàn)之一，而它來(lái)源于查房時(shí)出現(xiàn)的 “黑腳丫子”。“醫(yī)生的戰(zhàn)場(chǎng)就在病人床旁。有些疾病的數(shù)據(jù)和癥狀，不到現(xiàn)場(chǎng)根本就不會(huì)了解，所以我必須親眼去看病人。能夠到現(xiàn)場(chǎng)，就是來(lái)武漢最大的價(jià)值?！?來(lái)到同濟(jì)醫(yī)院中法新城院區(qū)后，李太生開(kāi)始發(fā)現(xiàn)一些病情還不是很?chē)?yán)重，沒(méi)有上呼吸機(jī)的病人出現(xiàn)了腳部發(fā)黑發(fā)紫的癥狀。他對(duì)此十分好奇，因?yàn)檫@種癥狀一般只出現(xiàn)在已經(jīng)休克甚至瀕臨死亡的病人身上，而眼前的這些病人 “血壓還是好的，尿量也不少”。于是，李太生一邊和同事們拍下接收的每一名病人的腳部照片，一邊迅速查看了他們的D-二聚體（D-dimer）、血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原等凝血相關(guān)指標(biāo)，隨即發(fā)現(xiàn)這些尚不危重的病人血液已經(jīng)處于高凝狀態(tài)，并判斷如果不及時(shí)干預(yù)，后期很可能會(huì)惡化為彌散性血管內(nèi)凝血，而它可同時(shí)導(dǎo)致多器官損傷、凝血因子消耗后全身性出血傾向的表現(xiàn)，具有極高致死率。擔(dān)心自己畢竟不是血液科大夫，判斷可能有偏差，李太生又拉住了同在武漢支援的北京協(xié)和血液科主治大夫張炎，請(qǐng)他拿著這些圖像與數(shù)據(jù)咨詢(xún)北京協(xié)和血液科前主任趙永強(qiáng)，以確認(rèn)這些表現(xiàn)是否與彌散性血管內(nèi)凝血相關(guān)。在得到對(duì)方肯定的答復(fù)后，李太生和同事制定了出現(xiàn)高凝時(shí)（D-dimer高于正常高值四倍）給予低分子肝素100U Kg/q12h，更重時(shí)給予低分子肝素+凍干血漿，療程3-5天的抗凝治療方案?！半m然這篇文章是我主寫(xiě)的，但沒(méi)有血液科教授的幫助，我也是不可能完成的，要非常感謝他們?！碧崞疬@位同為中山醫(yī)學(xué)院校友的師兄的幫助，李太生感激地說(shuō)道。他清楚地記得那一天是2月17日，“從第二天開(kāi)始使用這一方案后，治療的感覺(jué)就明顯不一樣了，整個(gè)團(tuán)隊(duì)也有了更足的信心”，免疫球蛋白與低分子肝素的聯(lián)合用藥顯著改善了病區(qū)內(nèi)重癥患者的預(yù)后。遺憾的是，那些腳已經(jīng)出現(xiàn)變黑的病人，當(dāng)時(shí)全身各器官內(nèi)都已遍布了血栓，后來(lái)大部分都沒(méi)能搶救回來(lái)。因此，李太生強(qiáng)調(diào)，盡早在窗口期開(kāi)始給藥對(duì)抗凝治療同樣至關(guān)重要。給醫(yī)生的建議：新冠感染不止是肺炎
談到這些天治療重癥患者最大的體會(huì)，李太生多次表示，“不能只把新冠感染當(dāng)成一個(gè)肺炎來(lái)治療，而要將其看待為 ‘新冠感染綜合征’！” 來(lái)武漢以前，李太生在北京協(xié)和接觸的主要是輕癥患者。在武漢，他每天面臨的則更多是重癥患者。對(duì)比輕重癥患者的臨床表現(xiàn)，李太生發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、炎癥細(xì)胞因子、凝血指標(biāo)的加速變化往往預(yù)示著患者病情的加重，且早于呼吸系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)變化，這些應(yīng)作為判斷患者病程重要的標(biāo)準(zhǔn)之一。 “如果醫(yī)生僅依據(jù)呼吸系統(tǒng)變化進(jìn)行對(duì)癥治療，而忽視上述指標(biāo)的變化，那么便很可能出現(xiàn)患者癥狀‘突然’加重的現(xiàn)象，再給予相應(yīng)治療也都為時(shí)已晚?！?李太生說(shuō)。
[1] Lin, L., Lu,L., Cao, W., & Li, T. (2020). Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection——a review of immune changes in patients with viral pneumonia. Emerging Microbes & Infections, (just-accepted), 1-14.
[2] 健康報(bào). (2005). 留法歸來(lái)向艾滋病SARS挑戰(zhàn)的中國(guó)人. http://www.ebiotrade.com/newsf/2005-12/2005126100352.htm
[3] Cao, W., Liu,X., Bai, T., Fan, H., Hong, K., Song, H., ... & Li, T. (2020, March).High-dose intravenous immunoglobulin as a therapeutic option for deteriorating patients with Coronavirus Disease 2019. In Open Forum Infectious Diseases.
[4] 辛迪. (2020). 何先弟：新冠肺炎突轉(zhuǎn)重癥，炎癥風(fēng)暴或是重要原因. 醫(yī)師報(bào). https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_6235608
