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諾獎得主山中伸彌自述：引導(dǎo)我走上醫(yī)學道路的恩人

2019/12/12
導(dǎo)讀
“重視偶然” 對于重大發(fā)明來說是非常重要的

日本著名干細胞學家山中伸彌，圖片來自nobelprize.org
 
本文出自山中伸彌在 “日本舉辦國際科學奧林匹克” 研討會上的演講。


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引導(dǎo)我走上醫(yī)學道路的恩人其實是我的父親。父親是一名工程師，他經(jīng)營著鎮(zhèn)上一家很小的工廠。在我上中學時，父親因為受傷輸血染上了肝病。當時我們并不知道病因，也沒找到合適的療法，導(dǎo)致病情不斷惡化。因為這件事，我開始對醫(yī)學感興趣。后來，父親也試著勸我做醫(yī)生。于是1987年從醫(yī)學部畢業(yè)后，我便成了一名臨床醫(yī)生。
 
山中伸彌教授在演講中
 
當時父親的病情已經(jīng)很嚴重，經(jīng)常需要住院。但依然沒查出病因，也沒有什么好的療法，能做的就只能給他打點止痛點滴。我還依稀記得，被病痛折磨中的父親在看到兒子能幫自己掛上吊瓶時開心的樣子。
 
很遺憾，1988年，就在我成為醫(yī)生的第二年，父親走了。父親走時僅58歲，那年我25歲。父親的死對剛成為醫(yī)生的我來說，無疑是一個沉重的打擊，讓我頓感無力，千辛萬苦成了一名臨床醫(yī)生，最終卻連自己的父親都救不了。不僅是父親，那個年代還有很多根本無法救治的其他患者。如何才能讓那些當下醫(yī)學無法治療的患者在未來獲得救治？我的答案是只有依靠 “研究”，于是我又重新回到研究生院深造，學習基礎(chǔ)研究。
 
父親走后第二年（1989年），根據(jù)美國的研究我終于弄清他的病因，奪走父親生命的是一種很小的病毒——丙型肝炎病毒。原因明確后，全世界的研究人員當時都在研究（這種疾病的）治療方法。
 
經(jīng)過努力，研究人員終于開發(fā)出一款特效藥，這就是2014年在美國上市之后引進日本的 “夏帆寧” 口服藥。這確實是一款理想藥物，每天服用一次，連續(xù)服用3個月后，患者體內(nèi)99.5％的丙肝病毒都會消失殆盡。
 
如果放到現(xiàn)在，父親就不會去世，但當時沒有一點辦法，40年前束手無策的疾病，隨著醫(yī)學的進步，可以被劃時代的新療法治愈。這正是我們醫(yī)學研究人員的目標。不過，醫(yī)學研究成果用于臨床需要時間，從1989年查明病因，到2014年美國開發(fā)出治療藥物，花了四分之一個世紀。在醫(yī)學領(lǐng)域，花上個二三十年是很普通的事，因此我們像是在跑“超級馬拉松”一樣，非常努力地去做一件很耗時間的工作。
 
說回我自己，我在研究生院取得博士學位后，于31歲赴美。在舊金山的醫(yī)學研究機構(gòu)格拉德斯通研究所（Gladstone Institutes）做了大約三年半的研究。在研究所里，我的工作是通過實驗驗證 Thomas Innerarity 教授的假說。Innerarity教授當時提出的假說是，在肝臟中過量表達 APOBEC1 蛋白質(zhì)應(yīng)該有益于健康。因為 “血液中的膽固醇降低，會不易產(chǎn)生動脈硬化”。由于無法直接在人身上驗證，于是人為在小鼠的肝臟中表達了大量APOBEC1蛋白。
 
但一天早上，我一到研究所，負責照顧小鼠的女技術(shù)員就神色慌張地對我說：“伸彌，你的小鼠懷孕了……而且懷孕的小鼠還有一半是公的”。我一邊說著 “怎么可能”，一邊過去查看，發(fā)現(xiàn)大肚子的小鼠還真有一半左右是公鼠。為了查清原因，我對小鼠進行了解剖。結(jié)果出來的不是幼鼠，而是表面坑坑洼洼變得肥大的肝臟——肝臟發(fā)生了癌變。也就是說，APOBEC1非但沒有讓小鼠變得更健康，反而得了癌癥。
 
Innerarity 教授的假說由此變得完全不成立。但我想知道為什么會產(chǎn)生這種意外情況，因此在研究所剩下的時間里便開始埋頭于癌癥的研究。
 
最終，我發(fā)現(xiàn)了名為 NAT1（Novel APOBEC1 Target 1）的新基因。通過調(diào)查NAT1的功能，發(fā)現(xiàn)其確實可能與癌癥有關(guān)。但更重要的發(fā)現(xiàn)是，NAT1 在名為ES細胞（Embryonic Stem Cell，胚胎干細胞）的萬能細胞中發(fā)揮著非常重要的作用。
 
ES細胞是美英研究人員于1981年首次人工培養(yǎng)出來的細胞。研究人員從小鼠體內(nèi)提取受精卵，在實驗室里長期保持受精卵的特性，同時提取受精卵的部分細胞進行培養(yǎng)，最終成功培育出了ES細胞。
 
山中伸彌獲得2012年的諾貝爾生理或醫(yī)學獎，圖片來自nobelprize.org
 
ES細胞具備兩個與受精卵相同的特性：一是，一個受精卵具有增殖為數(shù)十萬億個細胞的能力，同樣ES細胞幾乎也可以無限增殖；另一個是，ES細胞與受精卵一樣，至少理論上可以分化成任一類型的細胞，比如神經(jīng)細胞或肝臟細胞等。
 
我去美國時沒想到會學習這些知識。本來是打算研究動脈硬化的，但因為一個意外的結(jié)果，偶然開始了癌癥研究。而研究癌癥則是因為我發(fā)現(xiàn)了ES細胞的重基因。我對ES細胞的持續(xù)研究，最終培育出了與ES細胞非常相似的iPS細胞（induced Pluripotent Stem Cell：人工多功能干細胞）。
 
鼠源和人源的iPS細胞制備過程，圖片來自j-circ.or.jp
 
ES細胞與iPS細胞的區(qū)別是，ES細胞是利用受精卵的部分細胞制作的，而iPS細胞利用皮膚和血液的細胞制作的。我們將特定的4個基因同時導(dǎo)入到皮膚細胞中，皮膚細胞會被重置為接近受精卵的原始狀態(tài)。
 
iPS細胞在再生醫(yī)學領(lǐng)域的潛在應(yīng)用，圖片來自j-circ.or.jp
 
最初，我們用小鼠細胞制作iPS細胞，2007年以相同的技術(shù)制作出了人源iPS細胞。iPS細胞與ES細胞具有相同的特性，因此可以大量制備各種細胞。而且即使不用受精卵，也可以僅利用成人的皮膚細胞或血細胞制作出iPS細胞。
 
最后我想說一下：“需求是發(fā)明之母”。iPS細胞是怎么制備出來的？最開始我確實就是因為想治療患者，想治療父親的病，存在這種迫切的需要，才成了一名醫(yī)學研究人員。如果沒有這種需求，也就不會有現(xiàn)在的發(fā)明。
 
但光憑這一點，我也絕對無法制備出iPS細胞，完全沒有想到有聯(lián)系的兩個結(jié)果偶然碰撞在一起，于是就有了iPS細胞的誕生。所以，如果說 “需求是發(fā)明之母”，那么 “偶然就是發(fā)明之父”。只有兩種因素結(jié)合在一起才能有發(fā)明。“重視偶然” 對于重大發(fā)明來說是非常重要的。


注：本文轉(zhuǎn)載時略有修改，標題有改動，圖片為編者所加。

制版編輯 | 皮皮魚
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