諾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)來(lái)了！mRNA技術(shù)獲拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)
2021年拉斯克獎(jiǎng)揭曉，兩位mRNA技術(shù)的發(fā)現(xiàn)者獲得臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng) | 圖源：laskerfoundation.org
當(dāng)?shù)貢r(shí)間9月24日12時(shí)，2021年拉斯克獎(jiǎng)（The Lasker Awards）公布了三大獎(jiǎng)項(xiàng)獲獎(jiǎng)名單。其中，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)由Dieter Oesterhelt、Peter Hegemann 和Karl Deisseroth獲得，以表彰他們對(duì)光遺傳學(xué)的貢獻(xiàn)；來(lái)自BioNTech的Katalin Karikó和賓夕法尼亞大學(xué)的Drew Weissman獲得臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)，以表彰他們發(fā)現(xiàn)基于mRNA修飾的新治療技術(shù)；醫(yī)學(xué)科學(xué)特別成就獎(jiǎng)則頒給了諾貝爾獎(jiǎng)得主David Baltimore。
拉斯克獎(jiǎng)被譽(yù)為諾貝爾獎(jiǎng) “風(fēng)向標(biāo)”，2020年因新冠疫情停頒一年。不久前，mRNA技術(shù)剛剛獲得了新一屆美國(guó)科學(xué)突破獎(jiǎng)（Breakthrough Prize），關(guān)于卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）和德魯·魏斯曼（Drew Weissman）的故事也因?yàn)樾鹿趍RNA疫苗的成功研發(fā)被越來(lái)越多的大眾知曉。
當(dāng)?shù)貢r(shí)間9月24日12時(shí)，2021年拉斯克獎(jiǎng)宣布將臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)授予兩位科學(xué)家——來(lái)自BioNTech的卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）和她此前在賓夕法尼亞大學(xué)的同事、免疫學(xué)家德魯·魏斯曼（Drew Weissman），以表彰他們發(fā)現(xiàn)了基于mRNA修飾的新治療技術(shù)。
獲獎(jiǎng)理由稱：兩位科學(xué)家的突破研究使得高效率的Covid-19疫苗得以被快速研發(fā)；除了為應(yīng)對(duì)新冠大流行提供疫苗重要工具外，這項(xiàng)創(chuàng)新還推動(dòng)了一系列不同疾病的治療和預(yù)防工作。
新冠疫情以來(lái)，輝瑞/BioNTech和Moderna的mRNA疫苗獲得廣泛應(yīng)用，這種疫苗遞送的mRNA能指導(dǎo)細(xì)胞制造新冠病毒刺突蛋白，從而引發(fā)人體抗體表現(xiàn)。但曾有幾十年的時(shí)間里，mRNA疫苗被認(rèn)為是不可行的，因?yàn)樽⑸鋗RNA會(huì)誘發(fā)不必要的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致mRNA被即刻降解。而卡里科和魏斯曼在2005年前后發(fā)現(xiàn)，將mRNA中一種稱為尿苷（uridine）的分子替換成類似的分子假尿苷（pseudouridine），就能避免這種免疫反應(yīng)的發(fā)生。
2020年4月，作為被寄予厚望、結(jié)束新冠大流行的關(guān)鍵工具，《紐約時(shí)報(bào)》發(fā)表長(zhǎng)文介紹mRNA疫苗以及技術(shù)背后的卡里科， 65歲的卡里科才被公眾廣泛了解。
截至日前，卡里科已經(jīng)因?yàn)閙RNA技術(shù)獲得了十多個(gè)大獎(jiǎng)，但在此之前的學(xué)術(shù)研究生涯里，她始終未能獲得終身教職，并在后期選擇加入BioNTech從而步入工業(yè)界。
而同樣不可忽視的另一位mRNA技術(shù)重要貢獻(xiàn)者就是卡里科在賓夕法尼亞大學(xué)時(shí)的同事、免疫學(xué)家德魯·魏斯曼。
1997年，魏斯曼成為了賓夕法尼亞大學(xué)的一名新教員之后，二人在使用學(xué)校中的復(fù)印機(jī)時(shí)偶遇，兩人攀談起來(lái)并互相介紹自己的工作。
彼時(shí)，作為一位RNA生物學(xué)家，卡里科正在積極推動(dòng)mRNA的應(yīng)用，不過(guò)她的研究正陷入窘境，一方面多年申請(qǐng)基金未果，另一方面與多位科學(xué)家包括心臟病專家巴納森（Elliot Barnathan）和神經(jīng)外科專家蘭格（David Langer）合作，期待mRNA能在心臟和大腦等疾病治療中發(fā)揮作用，遺憾的是也毫無(wú)進(jìn)展。
卡里科在mRNA研究中面臨的最大難題是：注射mRNA后可激發(fā)機(jī)體嚴(yán)重的天然免疫反應(yīng)，有時(shí)會(huì)造成受試動(dòng)物死亡。而魏斯曼恰好是一位免疫學(xué)家，精通免疫學(xué)基本原理和相關(guān)實(shí)驗(yàn)操作，他當(dāng)時(shí)在探索HIV疫苗制備方法，最初采用的是DNA疫苗策略，遺憾的是未獲成功。
與卡里科交談，魏斯曼獲得的信息是可嘗試采用mRNA策略，因?yàn)橄鄬?duì)于DNA疫苗，mRNA疫苗具有更大優(yōu)勢(shì)。就這樣卡里科以初級(jí)研究員的身份加入魏斯曼的實(shí)驗(yàn)室。如果當(dāng)時(shí)沒(méi)有這場(chǎng)邂逅，卡里科很有可能在接下來(lái)的幾年被掃地出門(mén)，此前她就因?yàn)闆](méi)有申請(qǐng)到經(jīng)費(fèi)，被降薪降職。
至于mRNA疫苗為何比DNA疫苗有優(yōu)勢(shì)？首先簡(jiǎn)便，DNA需首先跨過(guò)細(xì)胞膜，然后再跨過(guò)細(xì)胞核膜進(jìn)入細(xì)胞核，而mRNA只需跨過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)即可，困難程度大大降低；其次安全，DNA是遺傳物質(zhì)，在細(xì)胞核具有插入宿主DNA引發(fā)突變的風(fēng)險(xiǎn)，而mRNA則不會(huì)。如此美好的前景下，兩人立即達(dá)成合作協(xié)議，啟動(dòng)mRNA疫苗研發(fā)。
魏斯曼和卡里科合作是一個(gè)非常成功的典范。疫苗是mRNA最佳應(yīng)用方向，盡管mRNA提供無(wú)限可能，而疫苗無(wú)疑是最成功的，如果不是疫苗而是藥物的話，可能還要等上幾年甚至幾十年。
然而，“現(xiàn)在每個(gè)人都明白mRNA技術(shù)的重要性，可惜那時(shí)候卻沒(méi)有，” 卡里科曾在接受采訪時(shí)感嘆道。
1955年，卡里科出生于匈牙利東部小鎮(zhèn)小新薩拉什，從小就對(duì)自然科學(xué)感興趣。1972年，卡里科進(jìn)入匈牙利最著名的大學(xué)之一塞格德大學(xué)就讀，并于1977年遇見(jiàn)了自己未來(lái)的丈夫貝拉·弗朗西亞（Béla Francia）。1978年，卡里科在塞格德大學(xué)拿到了博士學(xué)位，隨后進(jìn)入塞格德生物研究中心工作，主要研究RNA。
1985年，塞格德生物研究中心因缺少經(jīng)費(fèi)開(kāi)始減員，卡里科被裁后申請(qǐng)到了美國(guó)天普大學(xué)的博士后職位，便離開(kāi)了匈牙利。
1989年，她以助理研究員的身份從天普大學(xué)來(lái)到賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院埃利奧特·巴納森（Elliot Barnathan）實(shí)驗(yàn)室。當(dāng)時(shí)她與巴納森一起嘗試將mRNA注射到細(xì)胞中，看是否能產(chǎn)生蛋白質(zhì)，然后利用同位素技術(shù)看這些蛋白質(zhì)在細(xì)胞中哪個(gè)位置以及如何發(fā)揮作用。然而當(dāng)時(shí)RNA技術(shù)不被外界接受，后來(lái)巴納森離開(kāi)學(xué)術(shù)界去了一家制藥公司，卡里科失去了依靠，就此徹底地失去了研究經(jīng)費(fèi)來(lái)源。
1997年是卡里科研究生涯的重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)，她在賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院偶然碰見(jiàn)剛加入醫(yī)學(xué)院的新教員魏斯曼。魏斯曼向她介紹自己是研究艾滋病病毒疫苗的，而卡里科則介紹說(shuō)，“我是一個(gè)RNA科學(xué)家，可以做有關(guān)mRNA的任何事?！?/span>
當(dāng)時(shí)魏斯曼一心想研制出艾滋病疫苗，他覺(jué)得也許可以試試卡里科的mRNA技術(shù)，就這樣魏斯曼將卡里科引入到自己的實(shí)驗(yàn)室。
于是，卡里科和魏斯曼開(kāi)始專注于利用mRNA技術(shù)進(jìn)行疫苗開(kāi)發(fā)。后來(lái)，他們關(guān)于如何抑制mRNA疫苗引起的過(guò)度免疫的相關(guān)文章發(fā)表在Immunity 雜志上。
2005年，斯坦福大學(xué)讀博士后德約克·羅西（Derrick Rossi）注意到了卡里科和魏斯曼發(fā)表在Immunity 上的論文，他認(rèn)為這篇文章很有開(kāi)創(chuàng)性，當(dāng)時(shí)他主要從事干細(xì)胞方面研究，希望通過(guò)這種修飾后的mRNA來(lái)讓成熟的細(xì)胞重編程，重新回到干細(xì)胞的狀態(tài)。
2009年，羅西的研究頗有進(jìn)展，于是他告訴哈佛醫(yī)學(xué)院的蒂莫西·斯普里格（Timothy Springer）這一結(jié)果，斯普里格同時(shí)是一位醫(yī)藥企業(yè)家。隨后，斯普里格告訴了更資深的學(xué)者羅伯特·蘭格（Robert Langer），蘭格建議羅西可以用“這個(gè)技術(shù)來(lái)研發(fā)藥物、疫苗，以及其他所有的可能”。
2010年，羅西、蘭格、斯普里格以及 Kenneth Chien，一起成立了Moderna公司。2014年，羅西從Moderna公司退休，目前他在Moderna公司沒(méi)有任何職務(wù)。
而在2006年，卡里科和魏斯曼也創(chuàng)立了一家公司RNARx，卡里科擔(dān)任這家公司的CEO，此后RNARx獲得了來(lái)自政府的90萬(wàn)美元的資助。然而，2010年，賓夕法尼亞大學(xué)將卡里科和魏斯曼的專利賣(mài)給了實(shí)驗(yàn)室供應(yīng)商Cellscript的老板Gary Dahl。RNARx公司尚未進(jìn)入臨床的項(xiàng)目就此夭折了。
此后，Moderna的投資公司之一 Flagship Pioneering 曾找到卡里科，只可惜當(dāng)時(shí)這個(gè)專利已經(jīng)被賣(mài)掉了。沒(méi)有專利授權(quán)，Moderna只好自己來(lái)修飾核酸，并能重復(fù)卡里科的結(jié)果，2014年，Moderna獲得了自己的專利。與此同時(shí)，Gary Dahl 也將卡里科和魏斯曼的核心專利轉(zhuǎn)讓給了Moderna和BioNTech了。
2013年，賓夕法尼亞大學(xué)不再續(xù)聘卡里科，于是她順勢(shì)加入了BioNTech公司擔(dān)任公司的副總裁，當(dāng)時(shí)BioNTech是一家連自己網(wǎng)站還沒(méi)有的小公司。
進(jìn)入公司后，卡里科繼續(xù)她的研究，以改進(jìn)mRNA 技術(shù)。如保護(hù)mRNA分子，使其能保存更長(zhǎng)時(shí)間，因?yàn)閙RNA很不穩(wěn)定，通常情況下需要超低溫下才能保存下來(lái)。2015 年，卡里科發(fā)現(xiàn)用脂質(zhì)納米顆粒包裹它們，可防止它們過(guò)快降解并促進(jìn)它們進(jìn)入細(xì)胞。
此后mRNA真的開(kāi)始在人體進(jìn)行試驗(yàn)，有7-8個(gè)mRNA疫苗的試驗(yàn)項(xiàng)目在開(kāi)展，但沒(méi)有一個(gè)mRNA疫苗成功獲批上市，人們不太相信這個(gè)技術(shù)能發(fā)揮很大的價(jià)值。
沒(méi)想到新冠疫情加快了mRNA疫苗的臨床進(jìn)展，并且被逐漸證明是一款高效率的疫苗工具，成為遏制新冠疫情的重要工具。
mRNA 技術(shù)大熱讓卡里科和魏斯曼成為諾獎(jiǎng)的熱門(mén)人選。此前羅西在媒體采訪時(shí)表示，卡里科和魏斯曼應(yīng)該獲諾貝爾獎(jiǎng)，“如果有一天誰(shuí)讓我推薦諾貝爾獎(jiǎng)推薦人選的話，我會(huì)推薦他們，因?yàn)檫@是一個(gè)將基礎(chǔ)科學(xué)研究推向臨床并挽救了整個(gè)世界的故事”。
Moderna聯(lián)合創(chuàng)始人Chien也表示，“包括 Moderna 在內(nèi)的所有mRNA 公司都?xì)w功于卡里科和魏斯曼的原創(chuàng)工作。如果沒(méi)有他們的發(fā)現(xiàn)，RNA疫苗將不會(huì)像現(xiàn)在這樣先進(jìn)。”
1959年8月31日，魏斯曼出生于美國(guó)馬薩諸塞州列克星敦（Lexington），兒時(shí)就顯現(xiàn)出較好科學(xué)天賦，最喜歡的事情就是拆解，超強(qiáng)動(dòng)手能力也促使魏斯曼更傾向于自然科學(xué)的學(xué)習(xí)。
1981年，魏斯曼從布蘭迪斯大學(xué)（Brandeis University）畢業(yè)，獲得學(xué)士和碩士學(xué)位，專業(yè)為生物化學(xué)/酶學(xué)。隨后進(jìn)入波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院，最終于1987年獲得醫(yī)學(xué)學(xué)位和免疫學(xué)/微生物博士學(xué)位，魏斯曼在貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心（Beth Israel Deaconess Medical Center, BIDMC）完成住院醫(yī)師培訓(xùn)。
1989年，魏斯曼放棄了成為一名醫(yī)生而選擇加入美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院福奇（Anthony Fauci）實(shí)驗(yàn)室從事博士后研究，重點(diǎn)是傳染性疾病。1997年，38歲的魏斯曼加入賓夕法尼亞大學(xué)，正式開(kāi)啟自己獨(dú)立的職業(yè)生涯，結(jié)識(shí)了科研摯友卡里科。
魏斯曼和卡里科合作是一個(gè)非常成功的典范，源于兩個(gè)原因，首先知識(shí)互補(bǔ)，其實(shí)選擇爭(zhēng)取。疫苗是mRNA最佳應(yīng)用方向，盡管mRNA提供無(wú)限可能，而疫苗無(wú)疑是最成功的，如果不是疫苗而是藥物的話，可能還要等上幾年甚至幾十年。
此外，他們合作的時(shí)機(jī)也剛剛好。1996年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)固有免疫作用機(jī)制，這為避免mRNA免疫反應(yīng)提供必要的理論支持，意味著如果他們合作時(shí)間提前將很難解決mRNA應(yīng)用難題，而太晚別人就可能捷足先登。
盡管合作計(jì)劃達(dá)成，但真正實(shí)施起來(lái)仍是困難重重，消除炎癥反應(yīng)當(dāng)仁不讓成為解決mRNA疫苗開(kāi)發(fā)的重中之重?？ɡ锟聘嘭?fù)責(zé)mRNA改進(jìn)，而魏斯曼則負(fù)責(zé)免疫性檢測(cè)。
先補(bǔ)充一點(diǎn)基礎(chǔ)知識(shí)。免疫系統(tǒng)具有識(shí)別“自我”和“非我”的能力，而體外合成的mRNA可被固有免疫系統(tǒng)作為“非我”的外界入侵物對(duì)待將其破壞，因此無(wú)法到達(dá)細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。mRNA是一種由4種核苷酸按照不同排列順序形成的單鏈結(jié)構(gòu)，四種核苷酸差別在于堿基不同，分別對(duì)應(yīng)腺嘌呤（A）、鳥(niǎo)嘌呤（G）、胞嘧啶（C）和尿嘧啶（U）。魏斯曼和克里克研究的向就轉(zhuǎn)化為如何能操作RNA以逃過(guò)免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。
結(jié)果幾年試錯(cuò)和改進(jìn)完善，二人終于在2005年發(fā)現(xiàn)mRNA引發(fā)免疫應(yīng)答的問(wèn)題所在，那就是尿嘧啶（U）惹的禍，它與核糖有兩種連接方式，正常情況下形成尿苷（下圖左），但特殊情況下還形成假尿苷（Ψ）（下圖右），恰恰就是這個(gè)微小差別則產(chǎn)生不同后果。魏斯曼和克里克發(fā)現(xiàn)使用Ψ代替U后形成的修飾mRNA，可有效躲避免疫系統(tǒng)的識(shí)別而不再出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。
這一發(fā)明在著名的《Immunity》 雜志發(fā)表，同時(shí)申請(qǐng)專利，對(duì)推動(dòng)mRNA應(yīng)用具有里程碑意義。
卡里科在獲獎(jiǎng)感言中說(shuō)：今天，在接受拉斯克獎(jiǎng)的時(shí)候，我反思了我卑微的開(kāi)始和我走過(guò)的漫長(zhǎng)曲折的道路。
在高中時(shí)，我的老師遞給我一本名為《生活壓力》的書(shū)，漢斯·塞利在書(shū)中寫(xiě)道：“采取正確的態(tài)度可以將消極的壓力轉(zhuǎn)化為積極的態(tài)度?！?這本書(shū)是我多年來(lái)繼續(xù)成為科學(xué)家旅程的向?qū)А?/span>
當(dāng)我經(jīng)歷失敗時(shí)，我記得塞利的話——作為一名學(xué)生，或者在實(shí)驗(yàn)室——所以我采取了正確的態(tài)度，尋找提高自己、更努力工作、更有創(chuàng)造力和表現(xiàn)更好的方法。我總是試圖專注于我能做的事情，而不是把任何時(shí)間浪費(fèi)在我不能做的事情上。
卡里科還說(shuō)：我和同事們一起，在前人的發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，慢慢地找到了解決方案，并創(chuàng)造出了適合治療的最佳RNA。我從來(lái)沒(méi)有想過(guò)它會(huì)被用來(lái)制造對(duì)抗全球流行病的疫苗。
“當(dāng)我接受拉斯克獎(jiǎng)時(shí)，我想起了所有和我一樣辛勤工作的科學(xué)家們，他們對(duì)工作充滿熱情，為新冠病毒mRNA疫苗的成功做出了巨大貢獻(xiàn)?！?/span>
卡里科想到了所有可能會(huì)受到她的故事啟發(fā)，想成為科學(xué)家的年輕女孩，想對(duì)他們說(shuō):“保持好奇心，采取正確的態(tài)度，堅(jiān)持在正軌上，不管這條路有多長(zhǎng)，有多曲折?！?/span>
魏斯曼則在獲獎(jiǎng)感言視頻中說(shuō)：盡管我們二十多年前開(kāi)始的研究最終取得了重大發(fā)現(xiàn)并成功應(yīng)用于疫苗來(lái)預(yù)防導(dǎo)致大流行的病毒感染，這項(xiàng)工作仍將繼續(xù)下去?！拔液芨吲d地說(shuō)，我的實(shí)驗(yàn)室正在尋求新的mRNA疫苗，以防止流感和艾滋病毒等多種傳染病，甚至一種泛冠狀病毒疫苗，可以提供冠狀病毒類別中所有病毒的保護(hù)?！?/span>
魏斯曼還開(kāi)玩笑地說(shuō)，他的妻子和孩子經(jīng)常因?yàn)樗麑?duì)慶祝成功不感興趣而感到沮喪?！爱?dāng)研究表明mRNA疫苗在預(yù)防新冠病毒有效率超過(guò)90%，在預(yù)防住院幾乎超過(guò)100%時(shí)，我的家人想做一些特別的事情。但在接種完疫苗后，他們只是簡(jiǎn)單地吃了一頓晚餐，原因是魏斯曼只想回到實(shí)驗(yàn)室繼續(xù)工作。
迄今為止，mRNA技術(shù)已經(jīng)獲得了許多重要的獎(jiǎng)項(xiàng)，也被視為今年諾貝爾獎(jiǎng)的有力競(jìng)爭(zhēng)者。但同時(shí)mRNA的歷史也錯(cuò)綜復(fù)雜。9月初，《自然》（Nature）刊發(fā)了一篇長(zhǎng)文 “The tangled history of mRNA vaccines ”，回顧了mRNA技術(shù)的發(fā)展歷程，從發(fā)現(xiàn)mRNA，到人工合成mRNA，到如何修飾mRNA降低免疫反應(yīng)，再到mRNA遞送系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)，均有涉及。
作者 Elie Dolgin 采訪了大量的科學(xué)家，給我們展現(xiàn)了在mRNA疫苗領(lǐng)域，除了呼聲很高的卡里科和魏斯曼，還有很多其他的人做出了重要貢獻(xiàn)。
文章寫(xiě)到，首先被忽視的是一位名叫 Robert Malone 的學(xué)者，他在社交平臺(tái)上以mRNA疫苗和RNA藥物發(fā)明人自居。如今他已離開(kāi)學(xué)術(shù)界，離奇的是，他現(xiàn)在成為一名反mRNA新冠疫苗人士。
早在1987年，Malone還在美國(guó)Salk研究所做研究生時(shí)就發(fā)現(xiàn)，通過(guò)將mRNA片段包裹在油脂中，然后將它們放置人體細(xì)胞，油脂釋放出mRNA，同時(shí)mRNA會(huì)在細(xì)胞中表達(dá)蛋白質(zhì)。根據(jù)《自然》這篇文章介紹，當(dāng)時(shí)Malone在實(shí)驗(yàn)記錄本上寫(xiě)到，RNA可被視為一種藥物。此后也有人重復(fù)出他的結(jié)果。
1985年，卡里科才剛從匈牙利移民美國(guó)，直到1989年，她才來(lái)到賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院埃利奧特·巴納森（Elliot Barnathan）實(shí)驗(yàn)室，她做得事情跟數(shù)年前Malone的工作類似，即“將mRNA注射到細(xì)胞中，看是否能產(chǎn)生蛋白質(zhì)，然后利用同位素技術(shù)看這些蛋白質(zhì)在細(xì)胞中哪個(gè)位置以及如何發(fā)揮作用?！?卡里科在一次采訪時(shí)表示。
在當(dāng)時(shí)，雖然Malone認(rèn)為用mRNA技術(shù)來(lái)開(kāi)發(fā)疫苗價(jià)值很大，但mRNA很容易降解，穩(wěn)定性很差，這讓Malone左右為難。
事實(shí)上，早在1978年，就有學(xué)者通過(guò)脂質(zhì)體將mRNA輸送到小鼠和人體細(xì)胞中，從而進(jìn)行蛋白質(zhì)的表達(dá)實(shí)驗(yàn)。
不過(guò)，當(dāng)時(shí)沒(méi)有人將它看成一個(gè)有潛力的藥物，主要因?yàn)閙RNA在實(shí)驗(yàn)室難以生產(chǎn)，科學(xué)家們只希望通過(guò)它來(lái)了解細(xì)胞的分子特征。當(dāng)時(shí)他們使用的mRNA主要來(lái)自兔子的血，小鼠以及其他動(dòng)物。
直到1984年，情況才有所改觀。學(xué)者 Paul Krieg 和 Douglas Melton、Tom Maniatis 以及 Michael Green 等人用RNA合成酶和其他材料，人工合成了具有活性的mRNA，這一方法至今仍在使用。
研究者還驗(yàn)證了新合成的mRNA的功能，Krieg將人工合成的mRNA注射到青蛙的卵中，被證實(shí)它的確發(fā)揮了作用。然而，Krieg和Melton只是將其視為一種研究基因調(diào)控的工具。
1987年，Melton覺(jué)得人工合成的mRNA可用來(lái)生產(chǎn)促進(jìn)或抑制蛋白質(zhì)的表達(dá)，并創(chuàng)立了一家公司，名為Oligogen（后更名為Gilead Sciences），他們做的工作是，通過(guò)利用人工合成的mRNA抑制基因表達(dá)，從而來(lái)治療眼疾。他們從來(lái)沒(méi)有想過(guò)利用mRNA來(lái)制備疫苗。
據(jù)《自然》雜志的這篇文章介紹，也許是看到了Krieg和Melton的結(jié)果，這時(shí)候的Malone如夢(mèng)初醒，利用二人的方法也人工合成了mRNA，并與合作者Philip Felgner開(kāi)發(fā)的脂質(zhì)體，將人工合成的mRNA遞送到人體以及青蛙細(xì)胞中，進(jìn)行蛋白質(zhì)的表達(dá)。
值得一提的是，Malone沒(méi)有獲得博士學(xué)位，他的導(dǎo)師是鼎鼎大名的因德?tīng)枴ぞS爾馬（Inder Verma），他是知名的美籍印度裔分子生物學(xué)家、癌癥學(xué)家。相信很多人對(duì)維爾馬并不陌生，2018年他因?yàn)樾则}擾被Salk研究所開(kāi)除。
由于Malone與維爾馬發(fā)生了爭(zhēng)吵，提前離開(kāi)了實(shí)驗(yàn)室，他后來(lái)在Philip Felgner的公司進(jìn)行工作，繼續(xù)mRNA研究方面的研究。
經(jīng)歷同卡里科一樣，有些坎坷，通過(guò)mRNA研究很難申請(qǐng)到經(jīng)費(fèi)，于是他開(kāi)始專注于DNA疫苗和遞送系統(tǒng)方面研究。
2001年，Malone離開(kāi)學(xué)術(shù)界，開(kāi)始在做一些商業(yè)和顧問(wèn)方面的工作。
由于沒(méi)有獲得充分的認(rèn)可，Malone不僅不擁護(hù)mRNA疫苗，倒成為一名反疫苗人士，他認(rèn)為現(xiàn)在的mRNA疫苗會(huì)對(duì)兒童和青少年帶來(lái)危害，而他有辦法可以解決這個(gè)問(wèn)題。不過(guò)，這一說(shuō)法被很多研究者以及健康方面的專家駁斥了。
《自然》這篇文章也采訪到了一些持有不同意見(jiàn)的學(xué)者，他們質(zhì)疑卡里科和魏斯曼的貢獻(xiàn)。
在上述質(zhì)疑者看來(lái)，即使不用修飾的mRNA，只需將mRNA中的雜質(zhì)清除干凈，同樣不會(huì)引起強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答，這主要取決于mRNA的質(zhì)量。Translate bio的臨床結(jié)果顯示，mRNA不會(huì)引起人體強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答，而另一家公司Curevac則是通過(guò)修飾mRNA，減少尿苷酸的量，減少免疫反應(yīng)。
如果這樣的質(zhì)疑最終被證實(shí)，那么會(huì)讓假尿苷酸的修飾在這項(xiàng)技術(shù)的重要性上大打折扣，也將動(dòng)搖卡里科和魏斯曼在mRNA技術(shù)上的貢獻(xiàn)。
因此，文章作者認(rèn)為，目前還不清楚到底誰(shuí)的貢獻(xiàn)大：是合成mRNA的人，還是讓mRNA減少免疫反應(yīng)的學(xué)者。
mRNA技術(shù)能否摘得諾貝爾獎(jiǎng)桂冠，以及由誰(shuí)摘取，一個(gè)多星期后即將在瑞典斯德哥爾摩揭曉。
致謝：感謝上海市免疫治療創(chuàng)新研究院院長(zhǎng)、中科院院士、免疫學(xué)專家董晨對(duì)本文的審閱。
制版編輯 | 盧卡斯
