清華大學頡偉組和朱冰組在《自然-遺傳》發(fā)表DNA甲基化穩(wěn)定且可塑性遺傳的機制
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2020年7月20日，清華大學生命學院頡偉研究組與中國科學院生物物理研究所朱冰研究組通過緊密合作，在《自然-遺傳》期刊以長文形式發(fā)表了題為《不精確DNMT1與“臨近區(qū)域依賴修正機制”促進穩(wěn)定且可塑表觀遺傳》（Imprecise DNMT1 activity coupled with neighbor-guided correction enables robust yet flexible epigenetic inheritance）的研究論文，闡明表觀遺傳修飾在并不精確的維持機制作用下如何維持穩(wěn)定遺傳的基本機理。這一重要研究發(fā)現(xiàn)了不精確的DNMT1甲基化活性（包括從頭甲基化活性與并不完美的甲基化維持活性）能導致隨機DNA甲基化“突變”（epimutations）。然而這些“表觀遺傳突變”在細胞傳代過程中傾向于進行自我修復。有趣的是，該修復可能正是通過DNMT1的不精準活性。并且這種不精準活性還能完成對不同起始甲基化水平的穩(wěn)定遺傳，進而同時實現(xiàn)表觀修飾的可塑性和可遺傳性（robust yet flexible epigenetic inheritance）。這樣一套表觀遺傳可塑性遺傳機制的核心是基于對鄰近區(qū)域甲基化水平敏感的DNMT1活性的“調節(jié)-穩(wěn)定”系統(tǒng)（neighbor-guided correction）。研究人員相信類似系統(tǒng)可能在表觀遺傳修飾的傳遞過程中廣泛存在。
在細胞分裂復制的過程中，基因組信息會傳遞給子代細胞，同時表觀遺傳修飾信息會傳遞給子代細胞以維持細胞的狀態(tài)。與基因組不同的是，表觀遺傳在代間的傳遞是不精確卻穩(wěn)定的，并且具有高度的可塑性，能夠適應并維持不同的起始的表觀狀態(tài)。這些特性使得表觀基因組能夠隨著細胞命運的轉變而改變并最終幫助維持細胞特定的狀態(tài)。然而，表觀遺傳的穩(wěn)定傳遞是如何實現(xiàn)的至今仍然知之甚少。
在該研究中，研究人員建立了一種“DNMT1-only”的小鼠胚胎干細胞系，發(fā)現(xiàn)DNMT1-only單細胞克隆群體細胞DNA甲基化仍然呈現(xiàn)內部細胞的異質性。同時，該甲基化組仍然能夠在細胞擴增及分化過程中穩(wěn)定地傳遞。進一步的機制研究顯示，1）DNMT1具有不精確的甲基化維持活性和低水平從頭甲基化活性，導致自發(fā)“表觀遺傳突變”的產生；2）這些表觀遺傳突變在細胞擴增過程中傾向于被一種臨近區(qū)域甲基化水平敏感的修正機制所修復；3）在這種臨近區(qū)域甲基化水平依賴的修正系統(tǒng)中，DNMT1的鄰近區(qū)域敏感的從頭甲基化活性與甲基化維持活性發(fā)揮了重要作用；4）模擬計算結果和全基因組單堿基分辨率從頭甲基化及維持活性圖譜進一步證實DNMT1的從頭甲基化活性與鄰近區(qū)域的甲基化水平相關。
最后，研究人員發(fā)現(xiàn)基因組中不同區(qū)域具有不同的DNMT1從頭甲基化和維持活性，比如H3K9me2/3富集的區(qū)域具有更高水平的從頭甲基化活性，CpG島區(qū)域則具有較低的甲基化維持活性及從頭甲基化活性，進而提供了基因組不同調控序列上不同甲基化水平維持的新機制。綜上所述，該工作系統(tǒng)地研究了表觀修飾如何在不精確遺傳模式下實現(xiàn)穩(wěn)定且可塑性遺傳，發(fā)現(xiàn)了表觀修飾臨近區(qū)域依賴的修正新機制，為理解表觀遺傳修飾的遺傳以及不同調控元件上DNA甲基化的維持機制提供了新思路。
頡偉教授與朱冰研究員為本文的通訊作者，清華大學生命科學聯(lián)合中心博士后王秋軍、博士研究生于廣、以及中國科學院生物物理研究所明軒博士為本文共同第一作者。弗吉尼亞理工學院Hehuang Xie教授及Xiguang Xu同樣為課題研究做出了突出貢獻。該研究獲得了國家科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金委杰出青年基金、北京市科技計劃、清華北大生命科學聯(lián)合中心、美國霍華德休斯醫(yī)學研究所國際研究學者（HHMI International Research Scholar）以及中國科學院生物物理研究所的經費支持。該課題得到了清華大學生物醫(yī)學測試中心基因測序平臺以及計算平臺的大力協(xié)助和支持。
（https://www.nature.com/articles/s41588-020-0661-y）
通過“臨近區(qū)域依賴修正機制”所介導的DNA甲基化穩(wěn)定且可塑性遺傳。該機制依賴于DNMT1從頭甲基化活性和不精確維持活性。
