癢！癢！癢！華人科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)小鼠撓癢癢也傳染 | 前沿
一只小鼠看到另外一只小鼠撓癢，也會有抓騷的行為。Credit：于耀清、郝燕和Tyler Piccinni-Ash
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撰文 | 陳曉雪
責(zé)編 | 李曉明
在日常生活中，看到別人在撓癢癢，甚至是讀到關(guān)于癢的文字，或者哼一段黃齡的《癢》，往往讓人情不自禁地?fù)掀鸢W癢來。
這樣一種行為，其實是傳染性瘙癢，也就是說，癢是有傳染性的。
在人類以及猴子等一些高度社會化的動物群體中，癢的傳染性是普遍存在的，但嚙齒性動物是否存在這一情況，此前尚不清楚。
插圖：侯珂珂
最新的研究發(fā)現(xiàn)，癢的傳染性在小鼠身上也存在。
通過使用化學(xué)遺傳學(xué)和光遺傳學(xué)技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)出傳染性瘙癢行為的小鼠，其大腦視交叉上核（SCN）區(qū)域的神經(jīng)肽GRP（gastrin releasing peptide，胃泌素釋放肽）和其受體GRPR（gastrin releasing peptide receptor），對于傳遞癢覺的傳染性信息是必要和充分的：阻斷SCN中GRP的表達(dá)可消除傳染性瘙癢行為，但刺激該區(qū)域中GRP的表達(dá)，小鼠的模仿性撓癢行為又恢復(fù)了。
“我們第一次證明了癢的傳染性在小鼠身上也可以發(fā)生的，并且有一個固定的分子神經(jīng)通路在決定這一傳染性行為?！鳖I(lǐng)導(dǎo)這一研究的華盛頓大學(xué)癢覺研究中心主任陳宙峰說，“這些發(fā)現(xiàn)可能有助于我們理解控制傳染性社會行為的神經(jīng)通路。”
2017年3月10日，國際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》（Science）在線發(fā)表了這一研究結(jié)果。
設(shè)計精巧的實驗
“這是一個設(shè)計非常精巧的行為、分子和神經(jīng)生理學(xué)研究，證實了小鼠也存在傳染性瘙癢，以及它的源頭在視交叉上核?！泵绹~阿密大學(xué)醫(yī)院皮膚學(xué)教授Gil Yosipovitch說。此前，Yosipovitch和同事證實作為靈長類的人類存在傳染性瘙癢。
“陳宙峰博士的團(tuán)隊開發(fā)了一種新穎的行為范式去激發(fā)小鼠的傳染性瘙癢?！泵绹s翰霍普金斯大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)教授董欣中也評價說。董欣中主要從事疼痛相關(guān)神經(jīng)細(xì)胞的分子與遺傳機(jī)制研究，并在2012年證實了一種瘙癢特異性的神經(jīng)細(xì)胞存在。
“他們利用化學(xué)遺傳學(xué)和光遺傳學(xué)對視交叉上核回路進(jìn)行了精確的操縱。例如使用患有慢性瘙癢癥的小鼠作為示范者，并用野生的小鼠（naive mice，指與慢性瘙癢癥小鼠沒有接觸的小鼠）作為觀察者，小鼠看到瘙癢后的反應(yīng)能夠被很好地描繪出來，顯示出“看與搔抓”的相關(guān)性，這點很聰明?！倍乐姓f。
為了檢驗小鼠身上是否會發(fā)生傳染性瘙癢，研究人員將一個籠子里沒有與慢性瘙癢癥小鼠接觸過的小鼠放在另外一個籠子里的患慢性瘙癢癥小鼠的旁邊，并記錄小鼠看到患慢性瘙癢癥小鼠抓癢并產(chǎn)生搔抓行為的頻次。同時，沒有過度搔抓行為的小鼠作為對照組。
研究人員發(fā)現(xiàn)，兩組小鼠看到被觀察小鼠的次數(shù)相似，但在患有慢性瘙癢癥小鼠旁邊的小鼠顯著增加搔抓自己的頻率。
插圖：侯珂珂
”鼠目寸光”。一般認(rèn)為，小鼠等嚙齒類動物的視覺能力較差，主要靠觸覺和嗅覺來探索周圍的環(huán)境。比如，小鼠主要靠胡須探索方向，靠氣味分辨雌雄。
為了驗證到底是視覺，還是聽覺和嗅覺驅(qū)動了小鼠的傳染性搔抓，研究人員還做了另外一個實驗，他們把小鼠放在一個瓶子里觀看其他小鼠搔抓的視頻。有趣的是，觀看了其它小鼠搔抓視頻的小鼠也出現(xiàn)了顯著的模仿性搔抓行為。
“我們把錄像的聲音給關(guān)掉，沒有任何聲音，錄像里的小鼠也不會發(fā)出什么氣味，這個結(jié)果說明它不需要任何來自聽覺、嗅覺相關(guān)的信息，只要視覺本身就可以引起它抓癢?！标愔娣逭f。
“小鼠不僅能看活的小鼠，錄像放的小鼠它也能看，而且它也能看到小鼠在那里抓，就說明小鼠實際上視覺能力比我們想象的要強很多?！标愔娣逭f。
在后面的實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，小鼠出現(xiàn)傳染性瘙癢時，其腦部有幾個區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)活動顯著增加，它們在自發(fā)性瘙癢時則不會有神經(jīng)活動的增加，其中最明顯的是一個被稱作視交叉上核的區(qū)域。
視交叉上核是位于下丘腦的一個中樞結(jié)構(gòu)，是哺乳動物晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)系統(tǒng)重要的起搏器。“人天亮了就起床，天黑了就睡覺，這個就是由視交叉上核控制的。”陳宙峰說。而陳宙峰和同事發(fā)現(xiàn)視交叉上核在小鼠傳染性瘙癢中也發(fā)揮著重要作用，可以說是一個意外的發(fā)現(xiàn)。
接下來，研究人員發(fā)現(xiàn)把視交叉上核里面胃泌素釋放肽去掉，小鼠再看到其他小鼠抓癢就不會出現(xiàn)傳染性瘙癢行為；當(dāng)研究人員把胃泌素釋放肽注射到小鼠的視交叉上核中，即使小鼠沒有直接看到其他小鼠瘙癢，也會誘發(fā)瘙癢行為。
“這就說明傳染性的癢有一個固定的神經(jīng)通路，只要激活這個神經(jīng)通路的任何一部分，動物就會做抓癢的動作。這是動物的天生的本能行為?！标愔娣逭f。
胃泌素釋放肽是一種很小的生物活性多肽，廣泛分布于哺乳動物的神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道和呼吸道中。在癢覺先前的研究中，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，哺乳動物的背根神經(jīng)元和脊髓里的胃泌素釋放肽結(jié)合到其受體GRPR后，就可以激活GRPR來傳遞癢覺信息。最早揭示這一點的，就是陳宙峰和其同事，他們在2007年最早報道了第一個專門傳遞“癢覺”的多肽GRP和它的受體GRPR，它們傳遞源自皮膚，到背根神經(jīng)節(jié)，再到脊髓和大腦的癢信號。
“當(dāng)時我們發(fā)現(xiàn)這個癢基因（GRPR），沒想到它在視交叉上核里，一個很重要的功能也是癢基因。”陳宙峰說。
意外的發(fā)現(xiàn)
“我們不小心把正常野生型小鼠和一個慢性癢的小鼠放在一塊養(yǎng)了，這其實是一個意外?！?/span>
兩年多前，在陳宙峰實驗室的一次組會上，一個研究生報告了他的結(jié)果后，陳宙峰發(fā)現(xiàn)：野生型的小鼠和慢性癢的小鼠放在一塊時，怎么抓癢那么多？
“我當(dāng)時想這可能說明小鼠之間癢是會傳導(dǎo)的，”陳宙峰說?！白铋_始大家都覺得這不可思議，所以想研究看看?！?/p>
然后，實驗人員就把抓癢很多、有慢性癢的小鼠放在一個籠子里，放一個正常小鼠在旁邊的籠子里，記錄這只小鼠的行為。
最終，研究的結(jié)果證實了他們的猜測?！坝袝r候大家覺得不可能的事情其實很簡單，試一下就行了。”
當(dāng)然，實驗的思路看似簡單，但并不好做。
論文的其他四位作者：從左到右為劉雪婷，郝燕，Devin Barry， 于耀清。
“這個實驗做了很久，因為要找到小鼠不斷在那里抓癢的，也不是很好找。而小鼠剛好看到另外一個小鼠抓癢的機(jī)會也是很小的?！标愔娣逭f。
他們甚至不知道小鼠是不是在看。 小鼠到處亂轉(zhuǎn)，平均一個小時，小鼠能夠朝一個特定方向看的機(jī)會大概是20次左右。但挑戰(zhàn)在于，“剛好那個方向又碰到另外一個小鼠抓癢的機(jī)會是不是很小呢？它有時候看到一個小鼠，那個小鼠剛好不在抓，這不就miss（丟）掉一個機(jī)會嗎？”陳宙峰的實驗團(tuán)隊摸索了許久。
為了解決這一問題，陳宙峰團(tuán)隊拍了很多錄像，專門有一個人統(tǒng)計小鼠看和抓癢的數(shù)據(jù)，終于發(fā)現(xiàn)了一個規(guī)律，“好幾次小鼠看到另外一只小鼠抓癢了，它回頭自己也抓，而且這個距離有時候相當(dāng)遠(yuǎn)，從一個飼養(yǎng)籠到另外一個飼養(yǎng)籠的另外一角它看到都能抓，說明那個小鼠還真是能看到對我們來說還是相當(dāng)遠(yuǎn)的地方，這也是非常意外的發(fā)現(xiàn)”，陳宙峰說。
討論：撓癢癢的社會意義
“雖然人類傳染性瘙癢行為的神經(jīng)基礎(chǔ)已經(jīng)得到報道，但是Yu（指于耀清，該研究的第一作者）和他的同事完成的這項研究提出了令人興奮的新證據(jù)：小鼠中也存在社會傳染性瘙癢，而且視交叉上核似乎深度參與到了瘙癢的視覺傳遞。”英國赫爾大學(xué)（University of Hull）心理學(xué)系高級講師Henning Holle博士說。Holle和同事曾在2012年報道了為什么撓癢有社會傳染性，并認(rèn)為測量負(fù)面情緒傾向的神經(jīng)質(zhì)和傳染的撓癢行為存在積極關(guān)聯(lián)。
他對看到搔抓行為這樣一個具體的、豐富的視覺刺激是如何能夠特定地調(diào)節(jié)視交叉上核區(qū)域神經(jīng)元的活動很感興趣?！斑@一問題目前還不清楚?！盚olle說。
“盡管小鼠的數(shù)據(jù)看起來很可靠，但是小鼠模型能否適用于人類的傳染性瘙癢仍然是存在疑問的?！盰osipovitch博士說。
陳宙峰則認(rèn)為，小鼠的傳染性瘙癢是有一個固定的神經(jīng)通路，說明它的整個通路、分子機(jī)制可能都是保守的。“比如說GRP多肽是一個致癢的蛋白，如果比較它的順序的話，在人、猴子和小鼠里面都是差不多的，在最重要的關(guān)鍵部位就是一兩個氨基酸不一樣。因為抓癢是最本能的動物行為，如果小鼠身上有的行為，人身上很可能也有。人如果不會有意識地控制自己的行為，可能就會像動物一樣， 表現(xiàn)出一些動物本能。 比如群體事件中經(jīng)常發(fā)生的打砸搶行為，就是一種盲從的社會傳染性行為。”
在以往的研究中，癢覺和痛覺經(jīng)常會被放在一起比較。陳宙峰也曾在一篇科普文章中寫道，一些臨床觀察也支持癢和痛的傳遞用同樣的神經(jīng)回路的觀點。
那么，觀察的小鼠如何將示范小鼠的掻抓行為理解為癢還是痛？董欣中博士認(rèn)為，有必要做一組對照實驗，來觀察示范小鼠的疼痛行為能否激發(fā)觀察小鼠視交叉上核區(qū)域相同的神經(jīng)元活動和搔抓行為？
“這是一個很重要的問題，因為痛和癢相互關(guān)聯(lián)，而且作者認(rèn)為傳染性瘙癢不是一種共情（empathy）的表現(xiàn)，而Jeff Mogil（加拿大麥吉爾大學(xué)神經(jīng)系統(tǒng)科學(xué)家，對疼痛遺傳學(xué)的研究做出諸多貢獻(xiàn)）的實驗室則報道了痛覺的共情?！倍乐姓f。
“如果像作者們所宣稱的一樣，傳染性瘙癢不是共情（與疼痛不同），為什么我們需要傳染性瘙癢？正如作者所說，找到視交叉上核癢覺通路的下游靶標(biāo)（target）將有助于我們理解傳染性瘙癢的意義和目的?！倍乐姓f。
陳宙峰對此解釋說：“小鼠里對疼痛的共情，只發(fā)生在一塊飼養(yǎng)籠里同一胎生下來的同類小鼠中。而傳染性瘙癢，看視頻就可以發(fā)生?！?/p>
針對為什么動物會有傳染性行為的問題，陳宙峰提供了一個猜想。”撓癢對動物提供保護(hù)性作用。設(shè)想如果野外一些動物都突然開始撓癢的話，說明那個地方有可能有很多蚊子之類的。這時這些動物就可能發(fā)出一個信號給其他動物，你們最好趕快也抓癢吧。這樣動物從小就沒有必要凡事都去嘗試學(xué)著做的必要。社會傳染性行為的普遍存在，應(yīng)該有一個前提：凡是大家都做的事情，應(yīng)該是好事。跟著做沒錯。這是個動物適者生存的本能行為，換句話說，你如果不跟風(fēng)的話，就有被淘汰掉的危險” 。
參考文獻(xiàn)
Yu YQ, Barry DM, Hao Y, Liu XT, Chen ZF. Molecular and neural basis of contagious itch behavior in mice. Science, 2017 DOI: 10.1126/science.aak9748
