日本科學(xué)家又獲諾獎(jiǎng)：清華董晨評(píng)論
獲獎(jiǎng)理由：他們通過(guò)抑制免疫負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了新的癌癥治療方法。
復(fù)旦剛發(fā)科學(xué)大獎(jiǎng)，即遭海內(nèi)外科學(xué)家質(zhì)疑
【摘要】昨天，饒毅在其微信發(fā)表短文：1901年的第一次諾獎(jiǎng)就欠日本科學(xué)家一個(gè)獎(jiǎng)。今天諾獎(jiǎng)再度落免疫學(xué)領(lǐng)域。免疫學(xué)家，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)告訴我們?yōu)槭裁慈毡緫?yīng)該獲得諾獎(jiǎng)。
詹姆斯·P·艾利森是誰(shuí)？
撰文 | 王貝寧
艾利森在德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校，于1969年和1973年，分別獲得微生物學(xué)學(xué)士和生物學(xué)博士學(xué)位。1974至1977年間，艾莉森在斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）完成博士后工作。2015年，他因“發(fā)現(xiàn)并發(fā)展了一種單克隆抗體療法，促進(jìn)免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥”獲得拉斯克臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
獲獎(jiǎng)傳奇
T細(xì)胞是人體內(nèi)一種免疫細(xì)胞，它不僅能夠幫助我們抵御外來(lái)各種病原體（如細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲(chóng)）的侵?jǐn)_，還是體內(nèi)的“免疫監(jiān)視員”，能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)并清除體內(nèi)的異常細(xì)胞（如癌變的細(xì)胞），將某些疾病（如惡性腫瘤）扼殺在搖籃中。
惡性腫瘤患者體內(nèi)T細(xì)胞的功能往往被抑制的，使腫瘤能夠發(fā)展、擴(kuò)散。T細(xì)胞能夠發(fā)現(xiàn)異常信號(hào)，是因?yàn)樗砻嬉环N名為CD28的分子。該分子能與異常細(xì)胞表面的分子進(jìn)行識(shí)別并結(jié)合，從而啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)一系列反應(yīng)，激活T細(xì)胞的免疫“殺傷”功能。在證實(shí)CD28分子在免疫激活中的重要作用之后，科學(xué)家們又發(fā)現(xiàn)，被激活的T細(xì)胞表面還有一個(gè)與CD28結(jié)構(gòu)十分相似的蛋白——細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原（cytotoxic tlymphocyte associated antigen 4, CTLA-4）?！敖Y(jié)構(gòu)決定性質(zhì)”，CTLA-4的作用是不是也和CD28類似呢？
20世紀(jì)90年代，總結(jié)前人的研究后，詹姆斯·P·艾利森意識(shí)到，恰恰與它的兄弟CD28相反，CTLA-4可能起著免疫抑制的作用。同期，杰弗里·布魯斯通與克雷格·B·湯普森組成的合作團(tuán)隊(duì)也想到了這一點(diǎn)。
1994年和1995年，布魯斯通和艾利森各自通過(guò)研究，闡述了CTLA-4能夠抑制T細(xì)胞活化。同年，華裔科學(xué)家麥德華（Tak Wah Mak）和美國(guó)免疫學(xué)家阿琳·H·夏普（Arlene H. Sharpe）分別在小鼠中敲除CTLA-4基因，發(fā)現(xiàn)小鼠在出生幾周后，就因T細(xì)胞在多個(gè)器官?gòu)V泛浸潤(rùn)活化而產(chǎn)生的“免疫風(fēng)暴”而死亡，從而更加證實(shí)了布魯斯通和艾利森的發(fā)現(xiàn)。
此前，惡性腫瘤的治療主要集中在手術(shù)切除和通過(guò)藥物、放射線殺死腫瘤細(xì)胞上，而麥德華和夏普的實(shí)驗(yàn)為艾利森提供了新的靈感：如果抑制CTLA-4的免疫抑制信號(hào)，也許就能重新活化T細(xì)胞，重啟T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。
于是，艾利森和實(shí)驗(yàn)室的博士后戴納·利奇(Dana Leach)設(shè)計(jì)出抗CTLA-4分子的抗體，將其注射入患有腫瘤的小鼠體內(nèi)，期待其能與CTLA-4分子結(jié)合，“關(guān)閉”CTLA-4的免疫抑制功能。
結(jié)果不出所料：小鼠體內(nèi)的免疫細(xì)胞開(kāi)始攻擊腫瘤了。此外，由于免疫系統(tǒng)具有“免疫記憶”功能，注射了抗CTLA-4抗體的小鼠擁有了對(duì)腫瘤的記憶：即使2個(gè)月后再向小鼠體內(nèi)注射腫瘤細(xì)胞，免疫系統(tǒng)也能對(duì)其產(chǎn)生攻擊?？磥?lái)，通過(guò)激活免疫系統(tǒng)來(lái)治療腫瘤的新思路是可以行得通的！
備受鼓舞的艾利森迫不及待地想在真正的腫瘤患者身上使用這種治療。經(jīng)過(guò)2年多的努力游說(shuō)，終于有一家生物技術(shù)公司Medarex接受了免疫療法——這一在當(dāng)時(shí)看來(lái)非常超前的理念。2000年，Medarex公司按照艾利森的方法，制造出了能在人體使用的CTLA-4單克隆抗體——伊匹單抗（ipilimumab）。
2010年，伊匹單抗的第一個(gè)III期臨床試驗(yàn)結(jié)果公布：與傳統(tǒng)療法相比，伊匹單抗能將晚期黑色素瘤（metastatic melanoma）的存活時(shí)間從6.4個(gè)月延長(zhǎng)到10個(gè)月（P<0.001）。要知道，在此之前50%的患者在確診后不到一年內(nèi)就會(huì)死于這一惡性度極高的腫瘤。。 2011年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)伊匹單抗用于晚期黑色素瘤——這是第一個(gè)獲批的腫瘤免疫療法。繼伊匹單抗之后，越來(lái)越多的免疫療法，如抗PD-1抗體陸續(xù)出現(xiàn)，治療范圍也從黑色素瘤擴(kuò)展到了其他多種腫瘤，由艾利森開(kāi)啟并發(fā)展的腫瘤免疫療法方興未艾。
解讀：為什么是日本免疫學(xué)獲得諾獎(jiǎng)？
撰文 | 董晨（清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授）
日本的免疫學(xué)非常強(qiáng)大，多個(gè)學(xué)者做出了非常重要的貢獻(xiàn)，推動(dòng)了免疫學(xué)的發(fā)展。
坂口志文（Shimon Sakaguchi）發(fā)現(xiàn)了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，解釋了人體免疫耐受的基本機(jī)制，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞也常常被腫瘤利用來(lái)抵御免疫殺傷。
本庶佑（Tasuku Honjo）發(fā)現(xiàn)了PD1分子——一個(gè)重要的免疫檢查點(diǎn)，針對(duì)它的藥物成為廣譜的腫瘤免疫治療手段。他的另一個(gè)更主要的貢獻(xiàn)是發(fā)現(xiàn)了AID分子，這個(gè)分子對(duì)于B細(xì)胞產(chǎn)生抗體是必不可少的。
審良靜男（Shizuo Akira）在TOLL樣受體方面做出非常優(yōu)秀的工作，一直是全世界論文引用最高的生命科學(xué)家之一。
岸本三和（Tadamitsu Kishimoto）發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及其受體和信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，其參與發(fā)現(xiàn)針對(duì)IL-6受體的藥物開(kāi)發(fā)，已經(jīng)批準(zhǔn)用于自身免疫疾病的治療。
谷口維紹 （Tadatsugu Taniguchi ）克隆了干擾素和白細(xì)胞介素-2這些重要的免疫調(diào)節(jié)分子。
值得指出的是，日本政府非常重視免疫學(xué)，建設(shè)了世界水平的免疫學(xué)機(jī)構(gòu)。他們?cè)跈M濱建立了RIKEN的免疫學(xué)與過(guò)敏研究所。2010年前后，日本政府集中力量在大阪大學(xué)建立免疫學(xué)全球前沿中心，每年投入2億美金，把審良靜男, 谷口維紹和岸本三和等都納入，重點(diǎn)打造諾獎(jiǎng)團(tuán)隊(duì)。
所以說(shuō)，日本免疫學(xué)的發(fā)展是與政府的支持以及大量而穩(wěn)定的投入分不開(kāi)的。
本庶佑是誰(shuí)？
撰文 | 張歡
在將本庶佑的研究應(yīng)用到醫(yī)療領(lǐng)域之前，癌癥治療領(lǐng)域最為常見(jiàn)的療法是先識(shí)別出癌細(xì)胞，再進(jìn)行針對(duì)性的治療。而本庶佑博士則從癌癥免疫學(xué)的角度切入，刺激免疫細(xì)胞的活性來(lái)治療癌癥。
1992年，本庶佑的研究團(tuán)隊(duì)第一次在T細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了 PD-1 分子。當(dāng)時(shí)他們對(duì)PD-1 的功能并不清楚。為了解 PD-1 的功能，研究團(tuán)隊(duì)花了一年的時(shí)間將小鼠的 PD-1 基因剔除，并觀察其結(jié)果。六月后，研究團(tuán)隊(duì)解剖死亡小鼠發(fā)現(xiàn)，其身體的各部分都有問(wèn)題。研究發(fā)現(xiàn)，缺乏 PD-1 會(huì)造成小鼠的自體免疫疾病，小鼠體內(nèi)的免疫反應(yīng)過(guò)強(qiáng)，攻擊自身細(xì)胞。從某種意義上來(lái)說(shuō)，PD-1 就相當(dāng)于免疫系統(tǒng)的剎車(chē)器。
“癌癥免疫療法” 的思路即是通過(guò)人體自身的免疫系統(tǒng)消滅癌細(xì)胞。而抑制 PD-1則能夠活化 T 細(xì)胞，刺激生物體內(nèi)免疫功能，從而達(dá)到治療癌癥的目的。本庶佑在1999年發(fā)表了成果報(bào)告，但他沒(méi)有因此止步，在接下來(lái)的研究中，他開(kāi)始將這一研究結(jié)果應(yīng)用于感染癥或癌癥方面的治療。
隨后本庶佑博士帶領(lǐng)他的研究團(tuán)隊(duì)，從 PD-1 抗體的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)開(kāi)始，之后又與藥廠合作在美國(guó)及日本進(jìn)行針對(duì)PD1的新藥研發(fā)，2014年P(guān)D1阻斷藥物納武單抗OPDIVO（Nivolumab）在日本首先獲得批準(zhǔn)。這一新藥作為具有劃時(shí)代意義的“癌癥免疫療法”備受世界矚目。該療法同時(shí)也被Science評(píng)選為2013年的 “年度突破” 之一。
和傳統(tǒng)的抗癌藥物相比，納武單抗的優(yōu)勢(shì)突出：首先它可以針對(duì)任何癌癥；第二它的副作用??；第三，即便是癌癥晚期，如果一開(kāi)始有療效，就能一直有效，可以多次投藥。這與靶向藥物不同，靶向藥物主要與抑制特定類型癌癥增殖的因子相關(guān)，阻礙免疫檢查點(diǎn)類的藥物能夠成為治療各種類型癌癥的廣譜藥物。本庶佑預(yù)測(cè)：“不久的將來(lái)，現(xiàn)在的抗癌藥物幾乎都將不再使用，所有的癌癥都會(huì)用 PD-1 抗體來(lái)治療?！钡幬锇嘿F的價(jià)格，以及對(duì)不同患者的療效，將是該藥物接下來(lái)需要面對(duì)的重要課題。
制版編輯 | 皮皮魚(yú)
