王立銘：RNA藥物時(shí)代來(lái)臨了嗎？ | 巡山報(bào)告
讓別人替你運(yùn)動(dòng)，也能延緩衰老？
造假、剽竊和榮譽(yù)：何謂科學(xué)研究
吃啥補(bǔ)啥，心誠(chéng)則靈與針灸的最新生物學(xué)解釋
靈魂出竅，科學(xué)上終于有了新解釋?zhuān)?/span>
讓你好吃懶做的 “節(jié)儉基因”，真的存在嗎？
人工智能預(yù)測(cè)蛋白結(jié)構(gòu)再獲突破，意味著什么？
撰文 | 王立銘
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大家好，我是王立銘。2021年1月6日，生命科學(xué)·巡山報(bào)告又和你見(jiàn)面了。
對(duì)于我們這一兩代人來(lái)說(shuō)，剛剛過(guò)去的2020年實(shí)在是發(fā)生了太多“活久見(jiàn)”的事情，每個(gè)人都有自己刻骨銘心的體驗(yàn)，我就不越俎代庖做年終總結(jié)了。
單就生命科學(xué)而言，剛剛過(guò)去的這一年有一個(gè)鮮明的主題，我不說(shuō)你也知道，那就是新冠肺炎。在20世紀(jì)50年代開(kāi)始的現(xiàn)代生物學(xué)革命之后，這是人類(lèi)第一次遭遇一種突如其來(lái)、快速擴(kuò)張、有巨大危險(xiǎn)的全新疾病。全人類(lèi)的生物科學(xué)研究力量被前所未有地動(dòng)員起來(lái)，向著這種疾病，展開(kāi)了 “飽和式救援”。
我猜，你肯定還是會(huì)抱怨特效藥來(lái)得不夠快，疫苗研發(fā)得不夠及時(shí)，對(duì)病毒來(lái)龍去脈的研究好像也不足以回答所有的困惑。但是公平地說(shuō)，這一年當(dāng)中，伴隨著全世界科學(xué)家發(fā)表的近10萬(wàn)篇學(xué)術(shù)論文，關(guān)于新冠病毒的基礎(chǔ)生物學(xué)、關(guān)于疾病的救治經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、關(guān)于藥物開(kāi)發(fā)和評(píng)估、關(guān)于疫苗的開(kāi)發(fā)和檢驗(yàn)，人類(lèi)的進(jìn)展速度是史無(wú)前例的。
這期報(bào)告的時(shí)間正好是辭舊迎新。這段時(shí)間，我集中回顧了2020年發(fā)生的生命科學(xué)大事，也看了不少媒體評(píng)出來(lái)的2020年重大科學(xué)新聞，想看看有沒(méi)有漏掉什么特別值得大家知道的東西。結(jié)果還真發(fā)現(xiàn)了兩件事，一件是純粹的基礎(chǔ)科學(xué)突破，另一件是革命性的藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)展。今天，我就來(lái)講講它們的故事。
這是一個(gè)特別基礎(chǔ)但是腦洞特別大的科學(xué)突破。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，鳥(niǎo)類(lèi)的大腦結(jié)構(gòu)里蘊(yùn)含著智慧的藍(lán)圖。
當(dāng)然，我這句總結(jié)肯定是不夠科學(xué)的。畢竟 “智慧” 這個(gè)詞，我們就很難給出一個(gè)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩x。但是，不知道你有沒(méi)有這么一個(gè)感覺(jué)，長(zhǎng)期以來(lái)，關(guān)于鳥(niǎo)類(lèi)的腦袋里到底裝著什么，我們?nèi)祟?lèi)其實(shí)是很困惑的。
這個(gè)困惑來(lái)自一個(gè)尖銳的對(duì)比：
一方面，我們知道有些鳥(niǎo)類(lèi)其實(shí)是非常聰明的。
從密涅瓦的貓頭鷹到填海的精衛(wèi)，甚至是《伊索寓言》里喝水的烏鴉，東西方人類(lèi)的祖先都不約而同地認(rèn)可鳥(niǎo)類(lèi)的智慧。
科學(xué)研究也證明了這一點(diǎn)。不少鳥(niǎo)類(lèi)可以熟練使用工具，即便把筑巢行為排除在外，也有不少鳥(niǎo)類(lèi)能夠叼起小樹(shù)枝幫它們夠到遠(yuǎn)處的食物，有些烏鴉甚至能拼接幾段短樹(shù)枝，制造一個(gè)更長(zhǎng)的棍子去夠食物。
還有，如果把喜鵲放到一面鏡子前，它們居然能夠順利地認(rèn)出鏡子里出現(xiàn)的是自己而不是另一只鳥(niǎo)。這說(shuō)明它們可能具備非常高級(jí)的 “自我意識(shí)”。要知道，整個(gè)地球上也只有十種左右的生物具有這種能力，而且都是一般意義上特別智慧的生物，比如我們?nèi)祟?lèi)、黑猩猩、紅毛猩猩、海豚等。就連人類(lèi)，也是差不多到了一歲半兩歲之后才逐漸具備這個(gè)能力的。
而另一方面，我們又長(zhǎng)期有意無(wú)意地忽略了鳥(niǎo)類(lèi)的這種智慧能力。
我猜，這主要是因?yàn)槲覀儗?shí)在無(wú)法解釋這種能力。因?yàn)橹腔圻@件事本身含義太豐富、太難定義，而且很多時(shí)候又特別主觀，所以我們對(duì)它的研究往往只能局限在人類(lèi)當(dāng)中。
如果真要推廣到動(dòng)物世界，我們一般的策略是推己及人——根據(jù)人類(lèi)大腦的各種特征，按圖索驥到動(dòng)物大腦里找相似，然后再根據(jù)這些相似反過(guò)來(lái)推測(cè)為什么動(dòng)物也具備人類(lèi)的某種智慧能力，以及為什么某種能力在動(dòng)物之間有差別。
這么說(shuō)可能有點(diǎn)抽象，我來(lái)打個(gè)比方。
比如我們認(rèn)為，人類(lèi)的高級(jí)腦功能都是由大腦皮層，更準(zhǔn)確地說(shuō)應(yīng)該叫 “新皮層” 來(lái)完成的。人類(lèi)大腦長(zhǎng)得有點(diǎn)像一個(gè)大號(hào)的核桃，表面布滿(mǎn)了各種褶皺。皮層就是這顆核桃外面那層薄薄的有顏色的膜，它的厚度只有幾毫米，從外到內(nèi)還可以繼續(xù)分成6層。
與此同時(shí)，從前到后，從左到右，大腦皮層還能分成一個(gè)個(gè)垂直的、直徑在幾百微米尺度的結(jié)構(gòu)單元，叫作 “功能柱”。每個(gè)功能柱的直徑大概是幾百微米，包含了完整的大腦皮層的6層。而在功能柱之間，神經(jīng)細(xì)胞還能形成橫向的聯(lián)系。
這么看的話(huà)，薄薄的一張大腦皮層，可以看成是由數(shù)以?xún)|計(jì)的功能柱密密麻麻排列在一起而形成的結(jié)構(gòu)。有點(diǎn)像一大堆粉筆密密麻麻裝在一個(gè)盒子里，然后每一支粉筆還都有六截兒，有六種不同的顏色。
請(qǐng)注意，在所有哺乳動(dòng)物當(dāng)中，包括人類(lèi)在內(nèi)，大腦皮層的組織結(jié)構(gòu)都是非常類(lèi)似的，都是六層，都是密密麻麻的功能柱。這樣一來(lái)，想要推己及人地做研究就比較方便了。
舉個(gè)例子。我們知道，視覺(jué)功能是在大腦里一個(gè)叫作“視覺(jué)皮層”的區(qū)域完成的，這個(gè)區(qū)域在整個(gè)大腦的后面，后腦勺那個(gè)地方。所以，如果要在哺乳動(dòng)物里研究視覺(jué)的信息處理，我們就會(huì)關(guān)注動(dòng)物大腦的類(lèi)似區(qū)域。然后我們就會(huì)發(fā)現(xiàn)，不同動(dòng)物的視覺(jué)信息處理有很多共性。
這種縱向和橫向的組織方式保證了視覺(jué)皮層能對(duì)視覺(jué)信息進(jìn)行充分和精細(xì)的處理，最終在大腦中呈現(xiàn)出復(fù)雜生動(dòng)的視覺(jué)圖像。
同時(shí)，我們也會(huì)研究人和動(dòng)物的視覺(jué)皮層有什么區(qū)別，比如尺寸不一樣、皮層的褶皺密度不一樣、發(fā)育過(guò)程不一樣等，并且從這些差異里推測(cè)為什么人類(lèi)和動(dòng)物的視覺(jué)能力不同。
大致就是這么一個(gè)研究路線。
但是，這套方法論對(duì)于鳥(niǎo)類(lèi)是失效的。因?yàn)殡m然鳥(niǎo)類(lèi)能夠完成很多復(fù)雜的任務(wù)，表現(xiàn)出高超的智慧，但是鳥(niǎo)類(lèi)的大腦結(jié)構(gòu)和人類(lèi)大腦完全不一樣。
之前人們普遍認(rèn)為，鳥(niǎo)類(lèi)大腦的結(jié)構(gòu)完全不同，根本就沒(méi)有哺乳動(dòng)物的大腦皮層。說(shuō)得更形象一點(diǎn)，打開(kāi)鳥(niǎo)類(lèi)的大腦，我們看到的不是六色粉筆密密麻麻排列在一起，而更像是一個(gè)一個(gè)小乒乓球松散地堆在一起。這樣一來(lái)，想要解釋鳥(niǎo)類(lèi)的智慧就變得困難了。
但是，這個(gè)難題在2020年得到了初步的解決。
2020年9月25日，德國(guó)魯爾大學(xué)的科學(xué)家們?cè)凇犊茖W(xué)》雜志發(fā)表了一篇論文 [1] 。他們把鴿子和貓頭鷹的大腦切成薄片，在顯微鏡下仔細(xì)追蹤神經(jīng)纖維的伸展方向。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，至少在鳥(niǎo)類(lèi)大腦的某些核心區(qū)域，神經(jīng)細(xì)胞的組織結(jié)構(gòu)其實(shí)和哺乳動(dòng)物的大腦皮層沒(méi)啥區(qū)別，也是橫向可以分成幾層，縱向可以分成一個(gè)個(gè)的圓柱體。
當(dāng)然，如果你仔細(xì)看，仍然會(huì)發(fā)現(xiàn)，鳥(niǎo)類(lèi)大腦的組織結(jié)構(gòu)和哺乳動(dòng)物不太一樣，比如到底哪一層和哪一層的神經(jīng)細(xì)胞縱向產(chǎn)生聯(lián)系，比如功能柱之間如何傳遞信息。但無(wú)論如何，至少?gòu)拇竽X的基本組織原則來(lái)說(shuō)，我們可以說(shuō)，人類(lèi)和鳥(niǎo)類(lèi)沒(méi)什么區(qū)別。
順便說(shuō)一句，大概是有意安排的結(jié)果，同一期《科學(xué)》雜志還發(fā)表了一篇討論烏鴉的論文 [2] 。來(lái)自德國(guó)圖賓根大學(xué)的科學(xué)家們成功訓(xùn)練兩只1歲的烏鴉完成了一個(gè)很好玩也很燒腦的任務(wù)。
為了完成任務(wù)，烏鴉們需要緊盯顯示屏，在屏幕上出現(xiàn)一個(gè)紅色或者藍(lán)色色塊之后，做出合適的動(dòng)作才能得到食物的獎(jiǎng)勵(lì)。其實(shí)，如果僅僅是藍(lán)色轉(zhuǎn)頭、紅色不轉(zhuǎn)頭這樣的簡(jiǎn)單反應(yīng)，倒是不難，就是一個(gè)簡(jiǎn)單的學(xué)習(xí)過(guò)程罷了，即便是果蠅這樣的小昆蟲(chóng)也能完成。
但是，科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)挑戰(zhàn)：在紅藍(lán)色塊出現(xiàn)之前2.5秒，有時(shí)候屏幕上會(huì)快速閃過(guò)一個(gè)非常淺的灰色色塊。如果灰色色塊出現(xiàn)，烏鴉們需要做的動(dòng)作就徹底被顛倒過(guò)來(lái)了——本來(lái)是藍(lán)色轉(zhuǎn)頭、紅色不轉(zhuǎn)，現(xiàn)在變成紅色轉(zhuǎn)頭、藍(lán)色不轉(zhuǎn)。也就是說(shuō)，在根據(jù)紅色藍(lán)色信號(hào)做出反應(yīng)的時(shí)候，烏鴉們還必須考慮整個(gè)事情的“大背景”。
這個(gè)任務(wù)烏鴉們完成得非常出色，幾乎可以做到100%的準(zhǔn)確率。在很多科學(xué)家看來(lái)，這個(gè)發(fā)現(xiàn)意味著，烏鴉具備某種復(fù)雜的思考能力，而不僅僅是對(duì)一個(gè)外界刺激機(jī)械做出反應(yīng)。
這兩個(gè)發(fā)現(xiàn)意味著什么呢？
我覺(jué)得，一個(gè)特別重要的提示是，也許剛剛咱們描述的大腦組織方式，也就是多色粉筆整齊排列這個(gè)方式，可能是形成大腦復(fù)雜功能、形成智慧最好的方式。
在進(jìn)化歷史上，鳥(niǎo)類(lèi)和哺乳類(lèi)已經(jīng)分開(kāi)生活超過(guò)3億年了，它們的共同祖先也許是一種不那么聰明的爬行類(lèi)動(dòng)物。也就是說(shuō)，它們各自的大腦結(jié)構(gòu)和復(fù)雜智慧，都是分別獨(dú)立發(fā)展出來(lái)的?？缭?億年的時(shí)光，地球上最聰明的兩大類(lèi)生物，最后殊途同歸，選擇了同樣一種大腦組織結(jié)構(gòu)來(lái)承載智慧。這也許就說(shuō)明，這種組織結(jié)構(gòu)是最容易產(chǎn)生智慧甚至是唯一能產(chǎn)生智慧的。
既然如此，這個(gè)被進(jìn)化兩次選中的結(jié)構(gòu)也許對(duì)于人類(lèi)設(shè)計(jì)人工智能算法或者制造類(lèi)似人腦的計(jì)算機(jī)，都有強(qiáng)烈的提示作用。
2020年12月11日，一款治療高血脂的新藥inclisiran在歐洲獲批上市，在美國(guó)上市應(yīng)該也近在眼前 [3] 。這款藥物最早是由美國(guó)阿里拉姆（Alnylam）公司設(shè)計(jì)的，之后諾華制藥幾經(jīng)輾轉(zhuǎn)，在2019年獲得了這款藥物的開(kāi)發(fā)權(quán)，并最終在2020年底將其推向市場(chǎng)。
按說(shuō)，降血脂藥物本身沒(méi)什么值得討論的。大名鼎鼎的他汀類(lèi)藥物，從1980年代開(kāi)始就扎堆進(jìn)入市場(chǎng)，讓幾大制藥公司賺得盆滿(mǎn)缽滿(mǎn)，還誕生過(guò)立普妥（阿托伐他?。?/span>這樣歷史銷(xiāo)售額超過(guò)1600億美元的冠軍藥物。近幾年，新一代降脂藥物又紛紛問(wèn)世，主要以大分子抗體藥物為主。
但是，inclisiran這個(gè)藥物仍然值得大書(shū)特書(shū)。因?yàn)樗炔皇莻鹘y(tǒng)的小分子藥物，也不是一般意義上的大分子藥物，它是一個(gè)RNA分子藥物。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，它就是一小段由幾十個(gè)堿基連接而成的RNA鏈，經(jīng)過(guò)一些所謂“糖基化”的化學(xué)修飾之后做成藥物，直接通過(guò)皮下注射進(jìn)入人體。這些RNA分子進(jìn)入人體的肝臟細(xì)胞以后，能夠?qū)ふ覊A基序列恰好互補(bǔ)的RNA分子，和它們結(jié)合在一起，然后啟動(dòng)一個(gè)名為 “RNA干擾” 的過(guò)程，把這些RNA分子降解破壞掉。
我們知道，在人體細(xì)胞中，所有的蛋白質(zhì)合成都需要兩個(gè)步驟——DNA到RNA的所謂 “轉(zhuǎn)錄” 步驟，和RNA到蛋白質(zhì)的所謂 “翻譯” 步驟。RNA是抄寫(xiě)DNA的產(chǎn)品，同時(shí)也是蛋白質(zhì)生產(chǎn)的圖紙。要是一個(gè)RNA分子被破壞了，它指導(dǎo)生產(chǎn)的那個(gè)蛋白質(zhì)自然也就沒(méi)有了。而一個(gè)特定的重要蛋白質(zhì)沒(méi)有了，人體細(xì)胞的正常工作就會(huì)受到影響。這就是這一類(lèi)藥物治療疾病的原理。
具體到inclisiran這個(gè)藥物，它專(zhuān)門(mén)針對(duì)一個(gè)叫作PCSK9的基因搞破壞。這是因?yàn)槿藗冊(cè)?990年代發(fā)現(xiàn)，有一些人的PCSK9基因天生就不能工作，但這些人不光身體健康，血脂還特別低。這個(gè)發(fā)現(xiàn)就啟發(fā)大家開(kāi)發(fā)一個(gè)專(zhuān)門(mén)破壞PCSK9蛋白質(zhì)工作的藥物來(lái)降血脂。inclisiran就是這樣。
不光如此，在經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾以后，inclisiran的效用還特別長(zhǎng)，打一針管半年。這對(duì)于需要長(zhǎng)期管理的高血脂患者來(lái)說(shuō)，當(dāng)然是個(gè)好消息。
光說(shuō)到這，好像這條消息還不夠刺激對(duì)吧？
別著急。在我看來(lái)，inclisiran的上市標(biāo)志著一個(gè)重要的歷史性時(shí)刻——RNA藥物的時(shí)代到來(lái)了。
傳統(tǒng)的人類(lèi)藥物主要是各種小分子化學(xué)物質(zhì)，比如阿斯匹林、二甲雙胍、布洛芬。它們一般是通過(guò)結(jié)合人體細(xì)胞中某一個(gè)或者幾個(gè)蛋白質(zhì)分子，關(guān)閉或者開(kāi)啟它們的工作來(lái)起到治療疾病效果。
在上個(gè)世紀(jì)后半葉，分子生物學(xué)的革命為我們帶來(lái)了大分子藥物，特別是抗體藥物。這些藥物本質(zhì)上就是一個(gè)龐大的抗體分子，同樣能夠識(shí)別和結(jié)合人體細(xì)胞中的某一個(gè)蛋白質(zhì)并且影響它的功能，從而治療疾病。比如，治療乳腺癌的藥物赫賽汀（曲妥珠單抗）、癌癥免疫藥物可瑞達(dá)（帕博利珠單抗），都是這樣的藥物。
拿這次新冠來(lái)說(shuō)，“人民的希望” 瑞德西韋就是小分子藥物，特朗普使用的來(lái)自美國(guó)再生元公司的雞尾酒藥物是抗體藥物。
但是，小分子藥物也好、抗體藥物也好，開(kāi)發(fā)周期都非常長(zhǎng)，動(dòng)輒十幾年甚至幾十年，耗費(fèi)的資源也是極其驚人的，消耗十幾億美元都不算什么驚人的數(shù)字。因?yàn)檫@些藥物從篩選、設(shè)計(jì)到生產(chǎn)、人體測(cè)試，有大量的技術(shù)障礙需要克服，也有大量的未知因素會(huì)影響它們的安全性和藥效。往往一個(gè)成功藥物背后，有數(shù)以百計(jì)的失敗藥物墊底。
而所有這一切，最底層的原因都是：我們從原理上不知道怎么設(shè)計(jì)一個(gè)小分子或者抗體藥物，使其能夠?qū)Ｒ唤Y(jié)合我們想要干擾的蛋白質(zhì)分子。因此，藥物開(kāi)發(fā)本質(zhì)上是一個(gè)有點(diǎn)玄學(xué)和運(yùn)氣色彩的工作。
但是，RNA藥物有可能徹底顛覆藥物研發(fā)的整個(gè)傳統(tǒng)邏輯。
RNA藥物的設(shè)計(jì)思想非常直接：人體里有哪個(gè)蛋白質(zhì)作怪讓人得病，或者有哪個(gè)蛋白質(zhì)只要消滅了就能治病，就針對(duì)哪個(gè)蛋白質(zhì)的RNA序列設(shè)計(jì)一個(gè)能和它互補(bǔ)結(jié)合的短RNA鏈條，注射到人體，就完事兒了。
在上個(gè)世紀(jì)的分子生物學(xué)革命以來(lái)，人類(lèi)對(duì)RNA分子的特性掌握得不說(shuō)面面俱到，至少也是七七八八了。而且，相比小分子藥物和抗體藥物，RNA分子本身的特性也特別簡(jiǎn)單，無(wú)非就是四種堿基的排列組合。
也就是說(shuō)，RNA藥物的設(shè)計(jì)思想和開(kāi)發(fā)路線，要比之前的藥物開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)單太多了，簡(jiǎn)直是一種降維打擊。
這個(gè)道理我打個(gè)比方你就明白了。
傳統(tǒng)汽油車(chē)的開(kāi)發(fā)是有很多玄學(xué)和歷史經(jīng)驗(yàn)在里頭的，發(fā)動(dòng)機(jī)什么尺寸什么材料，活塞設(shè)計(jì)成什么形狀，傳動(dòng)齒輪怎么組合，都需要反復(fù)測(cè)試。一家新公司底子薄、積累少，想要超過(guò)歐美日本的老牌企業(yè)是非常難的。但到了電動(dòng)車(chē)時(shí)代，所有經(jīng)驗(yàn)都?xì)w零了。因?yàn)殡妱?dòng)車(chē)的動(dòng)力無(wú)非就是電池加上一個(gè)電動(dòng)馬達(dá)而已，復(fù)雜度大大下降。這也是特斯拉能夠彎道超車(chē)成為汽車(chē)行業(yè)市值第一的企業(yè)，國(guó)內(nèi)新勢(shì)力造車(chē)廠一夜之間紛紛崛起的根本原因。
RNA藥物就有這樣的潛力。
當(dāng)然，我也得強(qiáng)調(diào)一句，RNA藥物不是今年剛剛出現(xiàn)的。Alnylam這家公司之前已經(jīng)把三款RNA藥物推向市場(chǎng)了，inclisiran只能排第四。
但是，前三款藥物都是針對(duì)罕見(jiàn)遺傳疾病的。原因也不奇怪，RNA藥物本質(zhì)上可以看成是基因治療藥物，自然地，一個(gè)用途就是消滅出現(xiàn)了先天遺傳缺陷的蛋白質(zhì)分子，治療罕見(jiàn)遺傳病。inclisiran是有史以來(lái)第一款針對(duì)大眾疾病的RNA藥物。
未來(lái)，這條藥物開(kāi)發(fā)路線的潛力幾乎是無(wú)窮無(wú)盡的。還是那句話(huà)，人體里哪個(gè)蛋白質(zhì)作怪讓人得病，或者哪個(gè)蛋白質(zhì)只要消滅了就能治病，就針對(duì)哪個(gè)蛋白質(zhì)的RNA序列設(shè)計(jì)一個(gè)能和它互補(bǔ)結(jié)合的短RNA鏈條，注射到人體，就完事兒了。
未來(lái)，人類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)甚至有可能做到徹底個(gè)性化。
比如，一個(gè)人被診斷出了某種癌癥，通過(guò)基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)，這個(gè)病是他身體里某蛋白質(zhì)發(fā)生了基因突變導(dǎo)致的。那么醫(yī)生就可以直接在電腦上下單，訂購(gòu)一款專(zhuān)門(mén)針對(duì)這個(gè)突變蛋白質(zhì)的RNA藥物，工廠合成出來(lái)打一針，患者的癌癥可能就迅速治好了。而且整個(gè)生產(chǎn)周期，即便在今天的技術(shù)水平下，也只需要一兩周時(shí)間就能完成。
2020年底，德國(guó)BioNTech公司和美國(guó)Moderna公司開(kāi)發(fā)的兩款新冠病毒疫苗已經(jīng)在美歐各國(guó)正式獲批上市。
這兩款疫苗都是RNA疫苗，開(kāi)發(fā)邏輯和inclisiran有點(diǎn)類(lèi)似，主體也是一段由四種堿基組合而成的RNA鏈條。只是，inclisiran是干擾破壞細(xì)胞里原有的RNA、阻止蛋白質(zhì)合成的，而新冠疫苗的RNA則是進(jìn)入人體細(xì)胞，指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的。它們是參照新冠病毒的基因組序列設(shè)計(jì)出來(lái)的，可以在人體細(xì)胞里生產(chǎn)新冠病毒表面刺突蛋白的一部分，釋放到血液中，供人體免疫系統(tǒng)識(shí)別和捕捉，從而形成對(duì)新冠病毒的免疫記憶。
根據(jù)上面的討論，我想你現(xiàn)在也能理解，為什么在眾多疫苗開(kāi)發(fā)路線中，RNA疫苗能夠率先撞線，而且可以保證每年十幾億劑的天量產(chǎn)能了。
相比傳統(tǒng)疫苗，RNA疫苗的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)步驟大大簡(jiǎn)化，基本可以說(shuō)，只要有病毒的基因組序列就可以開(kāi)始疫苗設(shè)計(jì)。后續(xù)的生產(chǎn)環(huán)節(jié)也非常簡(jiǎn)單，無(wú)非就是在實(shí)驗(yàn)室里合成一段一段的RNA嘛。RNA疫苗還有一個(gè)巨大優(yōu)勢(shì)，就是如果病毒出現(xiàn)了重大變異，原來(lái)的疫苗失效，也可以迅速重新設(shè)計(jì)和生產(chǎn)。
當(dāng)然了，這是有史以來(lái)RNA疫苗第一次正式上市，并投入大規(guī)模應(yīng)用，確實(shí)還需要一些時(shí)間檢驗(yàn)它的安全性和有效性。
但和我剛剛對(duì)inclisiran的評(píng)論類(lèi)似，如果這次新冠RNA疫苗能夠取得成功，那它的意義將遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)新冠肺炎這一種疾病。人類(lèi)的整個(gè)疫苗開(kāi)發(fā)體系，都將會(huì)有一次革命性的升級(jí)。
從這個(gè)角度說(shuō)，國(guó)產(chǎn)新冠滅活疫苗上市的消息當(dāng)然非常值得我們高興，但是著眼于未來(lái)，RNA疫苗（也包括可能出現(xiàn)的DNA疫苗）這條技術(shù)路線是我們一定要努力去掌握的。
講完了前面兩個(gè)重量級(jí)的研究突破，還有個(gè)飯后甜點(diǎn)我想稍微聊一聊。
人類(lèi)的很多生物學(xué)特征，比如身高、頭發(fā)顏色、智商高低、是不是內(nèi)向、甚至能不能上大學(xué)、會(huì)不會(huì)暴力犯罪、是不是容易得糖尿病，都在很大程度上受到基因差異的影響。
這個(gè)結(jié)論本身是很可靠的，科學(xué)家們通過(guò)分析同卵雙胞胎之間的異同，就可以推測(cè)個(gè)八九不離十。但真正困難的地方在于，有沒(méi)有可能找到具體是哪些基因差異，通過(guò)什么方式影響了什么人類(lèi)特性。
要是這個(gè)問(wèn)題能被回答，人類(lèi)將真正進(jìn)入一個(gè)個(gè)性化時(shí)代。我們知道，現(xiàn)在的互聯(lián)網(wǎng)巨頭會(huì)根據(jù)你的瀏覽歷史、點(diǎn)擊記錄來(lái)給你做個(gè)性化推薦，要是把基因差異的信息也包括進(jìn)去，那算法也許還真能做到比你自己還懂你。
這個(gè)東西怎么研究呢？
一個(gè)比較常用的研究方法叫作 “全基因組關(guān)聯(lián)性分析”，簡(jiǎn)稱(chēng)GWAS。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，人和人之間的基因序列差異其實(shí)很小，大概只有整個(gè)基因組長(zhǎng)度的0.5%，這部分差異分散在整個(gè)基因組超過(guò)1百萬(wàn)個(gè)位置上。因此，如果我們能夠測(cè)定每個(gè)人在這些位置上的基因差異，然后收集每個(gè)人的生物學(xué)特征，兩套數(shù)據(jù)之間做一個(gè)關(guān)聯(lián)分析，就能知道哪些基因差異會(huì)在多大程度上影響什么人類(lèi)特征。
這個(gè)邏輯說(shuō)起來(lái)簡(jiǎn)單，但真做起來(lái)有兩個(gè)技術(shù)障礙。
第一個(gè)障礙當(dāng)然是要采集足夠多人的基因差異信息。
這個(gè)問(wèn)題現(xiàn)在已經(jīng)被比較好的解決了，特別是英國(guó)和美國(guó)的幾個(gè)機(jī)構(gòu)已經(jīng)進(jìn)行了數(shù)百萬(wàn)人的人類(lèi)基因差異檢測(cè)。
但第二個(gè)障礙解決起來(lái)要更困難一些，就是要針對(duì)這些人采集到足夠精確和詳細(xì)的特征。
有些特征是比較容易采集的，比如身高、體重、血型、疾病歷史等，數(shù)據(jù)庫(kù)里可能本來(lái)就有。有些特征定義起來(lái)簡(jiǎn)單，發(fā)個(gè)問(wèn)卷也就解決了，比如有沒(méi)有同性性行為、什么政治傾向、什么教育水平。但更多的指標(biāo)是模糊不清，需要重新定義才能開(kāi)始計(jì)算的。比如，一個(gè)人到底是什么性格、長(zhǎng)相如何、適合什么工作、適合什么配偶、抗風(fēng)險(xiǎn)能力如何、喜歡看什么視頻、喜歡點(diǎn)什么外賣(mài)……所有這些都不是非黑即白、能用幾個(gè)字描述的，需要一個(gè)系統(tǒng)的方法加以分析和提取。
就在剛剛過(guò)去的這個(gè)月，有篇發(fā)表在《自然·遺傳學(xué)》上的論文做了一個(gè)特別有趣的示范 [4] 。來(lái)自美國(guó)賓州州立大學(xué)的科學(xué)家們用剛剛咱們說(shuō)的思路，研究了人類(lèi)長(zhǎng)相的遺傳學(xué)。
他們的研究方法是很有普適性的。因?yàn)殚L(zhǎng)相和剛才咱們說(shuō)的復(fù)雜特征一樣，不是三言?xún)烧Z(yǔ)就能描述清楚的，于是這些科學(xué)家就收集了來(lái)自美國(guó)和英國(guó)的8246個(gè)人的3D人臉圖像，每張臉都用7000多個(gè)點(diǎn)來(lái)描述。這樣一來(lái)，就把一張張生動(dòng)的人臉簡(jiǎn)化成了7000多個(gè)點(diǎn)的位置組合。
可想而知，這7000多個(gè)點(diǎn)的位置彼此之間是有聯(lián)系的。人臉不管再變，結(jié)構(gòu)上總是有一些基本規(guī)律的對(duì)吧？根據(jù)這些關(guān)聯(lián)，科學(xué)家又把對(duì)人臉的描述簡(jiǎn)化成了63個(gè)變量的組合。到這里，對(duì)人類(lèi)相貌的評(píng)價(jià)就變成了一個(gè)純粹的數(shù)學(xué)問(wèn)題。
之后，科學(xué)家們就把這8000多人的基因差異和他們的相貌差異對(duì)應(yīng)起來(lái)，研究哪些相貌差異是哪些基因差異決定的。他們還真找到了200多個(gè)這樣的基因差異，有的影響嘴角的弧度，有的影響額頭的形狀，有的影響鼻子挺不挺……
當(dāng)然，如果你非要問(wèn)我這項(xiàng)研究有什么用，我覺(jué)得大概率也并沒(méi)有什么用。一個(gè)人的相貌大概率是基因決定的，這一點(diǎn)根本不奇怪。就算你知道哪些基因差異能夠如何影響相貌，也不可能用來(lái)整容，畢竟相貌是從小到大發(fā)育而成的，哪怕你現(xiàn)在做基因編輯也改不了了。
但是我覺(jué)得，這項(xiàng)研究為未來(lái)一定會(huì)到來(lái)的基因大數(shù)據(jù)時(shí)代做了一個(gè)很好的注腳。
利用基因差異研究人類(lèi)疾病已經(jīng)是非常常規(guī)的操作了?，F(xiàn)在市場(chǎng)上大量的基因檢測(cè)產(chǎn)品，不管靠譜的還是不靠譜的，都是這么發(fā)展出來(lái)的。但是，利用基因差異研究正常人的復(fù)雜特性就做得比較少了。從相貌出發(fā)，我想，更多的人類(lèi)復(fù)雜特性都能被精確描述和研究。別忘了，互聯(lián)網(wǎng)平臺(tái)已經(jīng)掌握了很多人類(lèi)的復(fù)雜行為特征，如果和現(xiàn)成的基因數(shù)據(jù)結(jié)合起來(lái)，也許突破是指日可待的。
注意，一旦這種研究有了重要發(fā)現(xiàn)，天然就能和互聯(lián)網(wǎng)時(shí)代特別重視的精準(zhǔn)投放、千人千面、個(gè)性化推薦結(jié)合起來(lái)。
這個(gè)情景，仔細(xì)想想還是有點(diǎn)可怕的。也許有一天，互聯(lián)網(wǎng)平臺(tái)掌握了一個(gè)人的基因信息和一個(gè)人的行為習(xí)慣信息，兩相比較和結(jié)合之后，就能對(duì)一個(gè)人的性格、行為、愛(ài)好、習(xí)慣、健康情況、教育水平做出無(wú)比精準(zhǔn)的推斷，然后為他推送最有針對(duì)性的廣告、產(chǎn)品和服務(wù)。而且，方式和時(shí)機(jī)還能選得恰到好處，讓你根本無(wú)法抗拒。
我覺(jué)得，這一天的到來(lái)大概是無(wú)可避免的。畢竟今天我們已經(jīng)在通過(guò)上交我們的行為數(shù)據(jù)，換取精準(zhǔn)便利的互聯(lián)網(wǎng)服務(wù)。如果上交基因數(shù)據(jù)能進(jìn)一步提高服務(wù)質(zhì)量，大多數(shù)人大概不會(huì)抗拒。
但是，考慮到基因數(shù)據(jù)對(duì)每個(gè)人來(lái)說(shuō)都是唯一的、不可改變的、無(wú)法消除的，基因數(shù)據(jù)未來(lái)將會(huì)怎樣處理，如何監(jiān)管，也會(huì)更加謹(jǐn)慎。
我想，在這一天到來(lái)之前，人類(lèi)應(yīng)該有足夠的智慧發(fā)展出一整套系統(tǒng)來(lái)處理互聯(lián)網(wǎng)上的數(shù)據(jù)所有權(quán)、使用權(quán)、隱私權(quán)和利益分配問(wèn)題。考慮到基因科學(xué)的快速發(fā)展，這套機(jī)制的研究大概還需要更快一點(diǎn)、更有前瞻性一點(diǎn)才好。
好，這就是本月的巡山報(bào)告。一個(gè)月后，我繼續(xù)為你巡山。在這里，也祝所有巡山報(bào)告的讀者們新年快樂(lè)！
參考資料
[1]https://science.sciencemag.org/content/369/6511/eabc5534
[2]https://science.sciencemag.org/content/369/6511/1626
[3]https://www.tctmd.com/news/inclisiran-approved-europe-lowering-ldl-cholesterol
[4]https://www.nature.com/articles/s41588-020-00741-7
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