圖源：scopeblog.stanford.edu
兩年前，“基因編輯嬰兒” 事件遭受國際科學(xué)界一致譴責(zé)，此后對人類胚胎基因編輯的討論一直沒有停止。最近，這個話題又重新被點燃，一個權(quán)威組織稱，我們還沒有準(zhǔn)備好可遺傳的胚胎基因編輯，但在極少數(shù)情況下可開展臨床前研究，這或許能幫助那些飽受先天性遺傳缺陷疾病之苦的家庭。目前，我們?nèi)圆荒苁褂没蚓庉嫾夹g(shù)改造人類胚胎基因，這份報告的制定為該技術(shù)未來可能的臨床應(yīng)用，制定了嚴(yán)苛的標(biāo)準(zhǔn)。具體情況到底是怎樣的？撰文 | 湯佩蘭
責(zé)編 | 葉水送
9月初，國際人類生殖細(xì)胞基因編輯臨床應(yīng)用委員會發(fā)布了一份長達(dá)200多頁的《遺傳性人類基因組編輯》（Heritable Human Genome Editing）報告。報告稱在明確能夠有效、可靠地進行精確的基因組改變而不使人類胚胎發(fā)生不希望發(fā)生的變化前，經(jīng)過基因編輯過的人類胚胎不能應(yīng)用于妊娠 [1]。也就是說，目前而言，該技術(shù)仍不成熟，風(fēng)險太大，尚未達(dá)到臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)。 該報告由美國國家醫(yī)學(xué)科學(xué)院、美國國家科學(xué)院和英國皇家學(xué)會召集的國際人類生殖細(xì)胞基因編輯系臨床應(yīng)用委員會編寫，有來自10個國家/地區(qū)的18位成員組成（其中2名成員來自中國），為更廣泛的社會決策提供科學(xué)考慮。該國際委員會于2018年香港舉辦的國際人類基因組編輯峰會后成立。為什么不能將基因編輯后的人類胚胎用于臨床？這是因為可遺傳的基因組編輯可以傳給下一代，并可能在人的基因組中長久存在，這不僅引發(fā)科學(xué)和醫(yī)學(xué)方面的思考，還會引發(fā)了一系列倫理、道德和社會問題。2018年11月，原南方科技大學(xué)副教授賀建奎將安全性、有效性未經(jīng)嚴(yán)格驗證的人類胚胎基因編輯技術(shù)用于輔助生殖醫(yī)療，先后出生了3名基因編輯嬰兒。該消息一經(jīng)公布隨即受到科學(xué)界的廣泛批評和指責(zé)，2019年底賀建奎及其同事以非法行醫(yī)罪被依法追究刑事責(zé)任 [2]。報告還在前言部分提到，“該事件表明在遺傳性人類基因組編輯（HHGE）的應(yīng)用上社會接納度以及證明該技術(shù)可以安全完成所需的科學(xué)證據(jù)上，缺乏廣泛的國際共識。”由此導(dǎo)致基因編輯技術(shù)容易被濫用。
人類胚胎基因的修飾即便將來能用，條件嚴(yán)苛
報告指出，目前還沒有哪個國家決定在臨床上推進遺傳性人類基因組編輯技術(shù)，對遺傳性人類基因組編輯的安全性和有效性尚未進行到臨床試驗的階段。然而，建立安全有效的方法是將這一技術(shù)轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用必不可少的途徑。假設(shè)隨著技術(shù)的發(fā)展，其安全性和有效性得到了充分的驗證，那么對于初期的臨床實驗是否進行，以及針對哪些具體應(yīng)用，必須由所在國家在對倫理和科學(xué)都進行充分考慮的情況下，通過社會討論達(dá)成共識以后作出決定。而這一過程應(yīng)該是公開透明、以及在國際合作框架下進行的。對于可遺傳的人類基因組編輯臨床前研究，該報告提出這種操作僅限于嚴(yán)重的單基因遺傳病，單基因病是由單個基因的一個或兩個拷貝的突變引起的，如β地中海貧血、囊性纖維化和泰-薩克斯病等。即使如此，也僅在生育100%或者極高幾率生下有嚴(yán)重單基因遺傳病的孩子、在沒有替代性方案的情況下使用。報告參與編撰者之一、中國科學(xué)院動物研究所基因工程技術(shù)研究組組長王皓毅告訴《知識分子》，報告中強調(diào)在初始階段應(yīng)用也就是最早期做這方面臨床試驗的時候 “要非常非常謹(jǐn)慎”，如果要做，應(yīng)該遵循的報告中所制定的規(guī)則，隨著積累更多經(jīng)驗和證明它的安全性及長期安全性以后，可以再有新的委員會來審定新的標(biāo)準(zhǔn)。他還表示，在夫妻雙方生育的孩子不是100%會得病的情況下，不使用基因編輯技術(shù)，通過輔助生殖加上植入前基因診斷就可以實現(xiàn)健康嬰兒的誕生?；谖瘑T會中輔助生殖的臨床專家的意見，臨床上有些夫妻雙方組合產(chǎn)生健康小孩的可能性只有25%，女性在通過輔助生殖用激素刺激排卵的過程中，得到健康孩子的可能性非常小，因此將經(jīng)過一輪輔助生殖周期沒有成功、獲得健康胚胎可能性低于25%的情況也放在基因編輯修復(fù)的范圍內(nèi)。不過，正如報告中詳細(xì)闡明的，如果要滿足這類情況開展，需要利用極體基因型鑒定或未來開發(fā)出其他技術(shù)，以確?；蚓庉嬛辉跀y帶致病基因型的胚胎中進行，而不會編輯本來就無需基因編輯的健康胚胎。
科學(xué)還沒有為臨床應(yīng)用做好準(zhǔn)備，需要廣泛的對話
該報告還敦促各個國家在決定是否批準(zhǔn)生殖細(xì)胞基因編輯前進行“廣泛的社會對話”，并且要先保證在細(xì)胞系、哺乳動物和攜帶突變的人類胚胎中證明該方法是有效的，從而不會引發(fā)其他醫(yī)學(xué)問題。科學(xué)家的小心謹(jǐn)慎并非杞人憂天。美國《科學(xué)家》（The Scientist）雜志就報道，今年6月發(fā)表的三個研究發(fā)現(xiàn)，CRISPR 基因編輯技術(shù)對人類胚胎進行編輯后（這些研究中僅編輯了一個基因），結(jié)果顯示出現(xiàn)了大規(guī)模、意想不到的基因序列改變，不僅沒能達(dá)到預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)，還發(fā)生了DNA片段的缺失和重排。不過這些研究僅僅是為了研究目的，這意味著胚胎在實驗結(jié)束后就會被銷毀 [3]。美國洛克菲勒大學(xué)（Rockefeller University）校長兼該委員會聯(lián)合主席理查德·利文頓（Richard Lifton）在接受《衛(wèi)報》采訪時表示，“很明顯，科學(xué)還沒有為臨床應(yīng)用做好準(zhǔn)備，實際上還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有達(dá)到”、 “在我們認(rèn)為進行任何臨床努力是合理的之前，有許多空白需要解決?！?/span> [4]另外，該報告也提出了對于遺傳性人類基因組編輯的監(jiān)管要求，主張考慮開發(fā)該技術(shù)的國家都應(yīng)建立適當(dāng)?shù)臋C制和監(jiān)管機構(gòu)，以監(jiān)督潛在臨床用途的進展，防止展開未經(jīng)批準(zhǔn)的用途。報告還建議，在遺傳性人類基因組編輯的任何臨床應(yīng)用開始前，建立國際科學(xué)咨詢小組（ISAP），以評估人類基因組編輯領(lǐng)域最新進展。該機構(gòu)還應(yīng)評估是否已滿足臨床前標(biāo)準(zhǔn)、審查臨床結(jié)果數(shù)據(jù)并就其他潛在應(yīng)用的風(fēng)險和獲益提出建議。在治理上，我們還應(yīng)該建立起一個國際舉報機制，對于可能超出任何國家批準(zhǔn)范圍的研究或臨床應(yīng)用進行報告并披露 [5]。實際上，關(guān)于禁止生殖細(xì)胞進行基因編輯在科學(xué)界早有共識或者規(guī)定發(fā)布，比如2015年美國再生醫(yī)學(xué)聯(lián)盟的主席 Edward Lanphier 等學(xué)者在《自然》雜志上發(fā)表評論文章《不要對人類生殖細(xì)胞進行基因編輯》[6]；2019年基因編輯嬰兒事件后，來自7個國家的18名科學(xué)家和倫理學(xué)家呼吁全球暫停所有人類生殖細(xì)胞系基因編輯的臨床應(yīng)用等 [7]。至于這一報告跟先前的研究區(qū)別在哪？王皓毅表示，這份報告的基本精神跟之前的科學(xué)共同體的宣言和結(jié)論比較一致，“但是這個報告更詳細(xì)地把各方面的因素進行解釋，并且考慮了包括臨床前試驗的具體要求，以及將來臨床試驗的一些要求也都詳細(xì)地寫出來了”、“以前大多數(shù)是一個共識，主要是一些核心要點，這個報告是延展的，把科學(xué)問題講得更加清楚具體?！?/span>不過，也有學(xué)者認(rèn)為該報告對于生殖細(xì)胞基因編輯的可接受的臨床應(yīng)用范圍設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)過于狹窄，進步教育基金會主任薩拉·諾克羅斯（Sarah Norcross）表示，“世界上第一個經(jīng)過基因編輯的嬰兒在2018年出生，這在科學(xué)上和倫理德上都是可悲的，我們需要吸取教訓(xùn)。不幸的是，這份報告在另一個方向上走得太遠(yuǎn)了?！?/span> [8]根據(jù)相關(guān)資料顯示，該報告將為世界衛(wèi)生組織人類基因組編輯專家咨詢委員會提供信息，該委員會正在制定用于遺傳性和非遺傳性人類基因組編輯研究和臨床用途，預(yù)計世衛(wèi)組織咨詢委員會將于今年晚些時候發(fā)布指導(dǎo)意見 [5]。
參考資料
[1] https://www.nationalacademies.org/our-work/international-commission-on-the-clinical-use-of-human-germline-genome-editing[3] https://www.the-scientist.com/news-opinion/crispr-gene-editing-prompts-chaos-in-dna-of-human-embryos-67668[4]https://www.theguardian.com/science/2020/sep/03/genome-editing-for-heritable-diseases-not-yet-safe-report-states[5]https://www.nationalacademies.org/news/2020/09/heritable-genome-editing-not-yet-ready-to-be-tried-safely-and-effectively-in-humans-initial-clinical-uses-if-permitted-should-be-limited-to-serious-single-gene-diseases[6] https://www.nature.com/news/don-t-edit-the-human-germ-line-1.17111[7] https://www.nature.com/articles/d41586-019-00726-5[8] https://www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-report-from-the-international-commission-on-the-clinical-use-of-human-germline-genome-editing/ 制版編輯 | 皮皮魚
