本澤傳奇：我要一直走在最前沿， 直到頭發(fā)斑白、慢慢老去
?西摩·本澤在位于丘奇樓(Church Laboratories)二樓的辦公室里端詳一個(gè)巨型果蠅模型。 圖片來(lái)源：Wikipedia
編者按
2017年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給三位研究生物鐘的科學(xué)家。與此同時(shí)，一位已經(jīng)去世的科學(xué)家的名字被頻頻提起——西莫·本澤（Seymour Benzer）。
去年12月，《知識(shí)分子》特約撰稿人孫睿晨講述了本澤的有趣故事。今天，加州理工學(xué)院博士生、《科考夫瞭望》（ID：BioBurst）的主創(chuàng)人員為大家?guī)?lái)關(guān)于這位傳奇人物更多有趣的故事。
本澤發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)生物鐘基因，開(kāi)創(chuàng)了神經(jīng)遺傳學(xué)的研究，甚至在半導(dǎo)體行業(yè)和分子生物學(xué)早期發(fā)展過(guò)程中，也做出了改變世界級(jí)的貢獻(xiàn)。他研究興趣廣泛，一生都在追尋最有意思的研究，晚年甚至轉(zhuǎn)向癌癥生物學(xué)的研究。“細(xì)推物理須行樂(lè)，何為浮名絆此身”，可以說(shuō)是關(guān)于他的一生最好的寫(xiě)照。
撰文 | 丁霄哲
責(zé)編 | 李 娟
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2017年的諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了三位從事生物鐘研究的科學(xué)家：杰弗里·霍爾、邁克爾·羅斯巴什，以及邁克爾·楊。在幾乎所有關(guān)于這次獲獎(jiǎng)成果的介紹中，都繞不開(kāi)另一位已經(jīng)去世的科學(xué)家的名字——西摩·本澤(Seymour Benzer)。
本澤和他的學(xué)生們不僅最早發(fā)現(xiàn)了生物鐘基因，而且證明了動(dòng)物的許多其他行為也是由基因決定，從而開(kāi)創(chuàng)了神經(jīng)遺傳學(xué)(Neurogenetics)。除此之外，他在半導(dǎo)體行業(yè)和分子生物學(xué)早期發(fā)展過(guò)程中，也做出了改變世界級(jí)的貢獻(xiàn)。他培養(yǎng)的徒子徒孫中誕生了許多著名科學(xué)家，其中不乏諾獎(jiǎng)得主和各國(guó)院士。
然而，本澤這個(gè)名字在中文世界里的知名度卻極低——這或許是因?yàn)樗救私K生無(wú)緣諾獎(jiǎng)。這不得不說(shuō)是一種遺憾。一方面，在如今看來(lái)，本澤的多項(xiàng)工作都完全配得上諾獎(jiǎng)，沒(méi)能在本澤有生之年給他頒獎(jiǎng)更像是諾貝爾獎(jiǎng)項(xiàng)本身的遺憾（見(jiàn)《知識(shí)分子》文章：有趣的事情總是發(fā)生在有趣的人們身上：兩個(gè)諾獎(jiǎng)得主的故事）。 另一方面，本澤為中國(guó)的神經(jīng)生物學(xué)發(fā)展帶來(lái)的貢獻(xiàn)也非常大，許多著名華人神經(jīng)科學(xué)家都是他的學(xué)生或是他學(xué)生的學(xué)生。
?本澤培養(yǎng)的華人學(xué)者及他們?nèi)谓痰拇髮W(xué)（不完全） 來(lái)源：作者通過(guò)NeuroTree上的公開(kāi)信息整理，部分名字為音譯
一臺(tái)顯微鏡
本澤出生于一戰(zhàn)結(jié)束后的1921年。他的父母是波蘭裔猶太移民，在紐約從事紡織業(yè)，從沒(méi)有上過(guò)大學(xué)，對(duì)科學(xué)也沒(méi)有特殊興趣。他們大概猜不到，家里這個(gè)唯一的男孩，日后竟然會(huì)成為一位大科學(xué)家。
和紐約許多普通人家的孩子一樣，本澤小時(shí)候就讀于布魯克林的公立學(xué)校。不過(guò)他很早就顯示出了對(duì)科學(xué)異乎尋常的熱愛(ài)。他被父母帶著去猶太教堂時(shí)，常常一個(gè)人悶頭看物理書(shū)。13歲時(shí)，在本澤的受戒儀式(Bar Mitzvah)上，他得到了一件影響了人生的重要禮物：一臺(tái)顯微鏡。
“它為我打開(kāi)了新世界的大門”，本澤后來(lái)在加州理工學(xué)院回憶起這件禮物時(shí)說(shuō)到。他在家里地下室搭建起自己的小實(shí)驗(yàn)室，抓來(lái)各種青蛙、蠅類解剖，并放到顯微鏡下觀察。
本澤的童年偶像是小說(shuō)人物阿羅史密斯(Arrowsmith)。阿羅史密斯也出身普通家庭，但是通過(guò)自己的努力成為了一位優(yōu)秀的生物學(xué)家（在流行文化中，擁有這樣正面形象的生物學(xué)家并不多見(jiàn)）。小說(shuō)中，阿羅史密斯的最重要的成就是發(fā)現(xiàn)了一種可以殺死致病細(xì)菌的噬菌體病毒。小本澤大概沒(méi)有想到，噬菌體和果蠅，這兩種他童年就熟悉的物種日后會(huì)成為他窮盡一生研究的對(duì)象。
?二十年代的小說(shuō)《阿羅史密斯》，講述了一位理想主義的醫(yī)學(xué)科學(xué)家。本書(shū)榮獲1926年的普利策獎(jiǎng)，但作者辛克萊·劉易斯卻拒絕領(lǐng)獎(jiǎng)。劉易斯后于1930年獲得諾貝爾文學(xué)獎(jiǎng)。圖片來(lái)源：豆瓣
17歲那年，他拿著校董獎(jiǎng)學(xué)金進(jìn)入了布魯克林學(xué)院，成為了全家第一個(gè)進(jìn)入大學(xué)的人。在那里，他遇到了日后相濡以沫數(shù)十年的妻子多蒂，并在1942年畢業(yè)后成婚。當(dāng)婚禮進(jìn)行到最后、親友們還在翩翩起舞時(shí)，新婚的本澤夫婦卻匆匆離場(chǎng)，去趕一趟前往印第安納州的火車——本澤即將在普渡大學(xué)攻讀物理學(xué)博士，“這就算是我們的蜜月了”。在那里，本澤做出了他的第一項(xiàng)影響世界的成果。
撬動(dòng)電子工業(yè)革命的鍺晶體
1942年是美國(guó)加入二戰(zhàn)后的第一年。那時(shí)的整個(gè)美國(guó)科學(xué)界都已經(jīng)被動(dòng)員起來(lái)為這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)服務(wù)。在普渡大學(xué)，本澤跟隨拉克-霍洛維茨教授(Karl Lark-Horovitz)進(jìn)行半導(dǎo)體的研究，他們的戰(zhàn)時(shí)任務(wù)是找到更好的用于雷達(dá)和無(wú)線電接收器的半導(dǎo)體晶體。
整流器是一種允許電流單向流過(guò)的半導(dǎo)體元件，人們熟知的二極管就是一種最簡(jiǎn)單的整流器。在40年代，用作整流器的半導(dǎo)體晶體存在的常見(jiàn)問(wèn)題是反向擊穿造成的“燒毀(burnout)”：當(dāng)突然的反向強(qiáng)電場(chǎng)施加在整流器上時(shí)，大量快速運(yùn)動(dòng)的自由電荷會(huì)沖擊晶格釋放更多電荷、造成“雪崩擊穿”并燒毀整個(gè)晶體。那時(shí)，脆弱的半導(dǎo)體晶體成為限制整個(gè)領(lǐng)域發(fā)展的一大瓶頸。
為了解決這個(gè)問(wèn)題，本澤嘗試了一種當(dāng)時(shí)還并不常用于制作半導(dǎo)體的鍺晶體。一開(kāi)始他的運(yùn)氣還不錯(cuò)，在他最早測(cè)試的幾種鍺晶體里就有一種可以耐受10伏的逆向電壓，但當(dāng)他試圖提升這一數(shù)字時(shí)，卻久久沒(méi)有突破——10伏的記錄維持了一年之久。1943年夏天，普渡的同事們找到了制備高純度鍺晶體的方法，他隨即開(kāi)始嘗試在里面混入不同的元素，并很快勢(shì)如破竹——耐受逆向電壓的最高記錄很快變?yōu)?5伏、短短1個(gè)月后變?yōu)?5伏。他隨后發(fā)現(xiàn)，如果在真空而非空氣中測(cè)試，混有了少量錫的鍺晶體竟可以承受高達(dá)100伏的逆向電壓。
?混有雜質(zhì)的鍺晶體可以作為半導(dǎo)體材料。 圖片來(lái)源：hi-led.com
1943年末，本澤和拉克-霍洛維茨教授再一次會(huì)議上報(bào)告了這種“高逆電壓”鍺整流器后，很快引起領(lǐng)域內(nèi)的震動(dòng)，普渡大學(xué)也因此迅速躋身為當(dāng)時(shí)美國(guó)半導(dǎo)體研究的中心。 未來(lái)的“硅谷之父”、當(dāng)時(shí)的貝爾實(shí)驗(yàn)室科學(xué)家肖克萊(William Shockley，見(jiàn)《知識(shí)分子》文章“核心技術(shù)何來(lái)？硅谷奠基人之一肖克萊的創(chuàng)新實(shí)踐”)不僅親自來(lái)到拉克-霍洛維茨實(shí)驗(yàn)室訪問(wèn)，了解鍺基半導(dǎo)體晶體的生產(chǎn)技術(shù)，而且還時(shí)常找人打探本澤和拉克-霍洛維茨的新進(jìn)展 。
與此同時(shí)，貝爾實(shí)驗(yàn)室很快實(shí)現(xiàn)了鍺基半導(dǎo)體晶體的量產(chǎn)。基于本澤的鍺晶體，貝爾實(shí)驗(yàn)室的肖克萊、巴丁和布拉頓得以在1947年12月研制出世界上第一個(gè)晶體管——一種點(diǎn)接觸型的鍺晶體管。晶體管的發(fā)明成為引爆電子工業(yè)革命的導(dǎo)火索，這項(xiàng)技術(shù)也被認(rèn)為是二十世紀(jì)最偉大的發(fā)明之一。
同樣在1947年，本澤從普渡大學(xué)獲得博士學(xué)位。這位26歲的博士當(dāng)時(shí)已經(jīng)擁有了六項(xiàng)半導(dǎo)體晶體相關(guān)的專利，并被許多著名大學(xué)邀請(qǐng)前往任教。
?晶體管的三位發(fā)明人。從左至右：巴丁、肖克萊和布拉頓。圖片來(lái)源：pbs.org
九年后，貝爾實(shí)驗(yàn)室的三位科學(xué)家因?yàn)樗麄儼l(fā)明晶體管的工作獲得諾獎(jiǎng)。本澤也受邀參加了貝爾實(shí)驗(yàn)室的慶?；顒?dòng)。貝爾實(shí)驗(yàn)室的同行們對(duì)他說(shuō)：“你當(dāng)年應(yīng)該繼續(xù)做下去的！”不過(guò)這時(shí)的本澤已經(jīng)顧不上后悔錯(cuò)過(guò)機(jī)會(huì)，他的研究興趣已經(jīng)轉(zhuǎn)向了生物學(xué)。
基因的本質(zhì)是什么？
幾乎在本澤取得鍺晶體突破的同時(shí)，遠(yuǎn)在大西洋另一側(cè)的奧地利物理學(xué)家薛定諤，在都柏林三一學(xué)院做了一場(chǎng)關(guān)于生命活動(dòng)本質(zhì)的講座，并根據(jù)講座內(nèi)容出版了一本小冊(cè)子《生命是什么》。這本小冊(cè)子很快流傳開(kāi)來(lái)，讓許多物理學(xué)家發(fā)現(xiàn)了“真正重要的問(wèn)題”，并投身于緊接著發(fā)生的分子生物學(xué)革命。
?影響了包括克里克、沃森、威爾金斯、本澤等一代分子生物學(xué)奠基人的《生命是什么》 圖片來(lái)源：維基百科
這本小冊(cè)子也讓本澤重新燃起了童年時(shí)對(duì)生物學(xué)的興趣。在這本書(shū)中，薛定諤反復(fù)引用了美國(guó)生物物理學(xué)、噬菌體研究者馬克斯·德?tīng)柌紖慰?/span>(Max Delbrück)關(guān)于生命活動(dòng)的物理基礎(chǔ)的觀點(diǎn)。巧的是，本澤的童年偶像阿羅史密斯在小說(shuō)中的導(dǎo)師名字也叫馬克斯，而德?tīng)柌紖慰怂龅难芯渴褂玫哪Ｊ缴锸删w病毒也恰巧是阿羅史密斯的研究對(duì)象。這讓本澤覺(jué)得，這位馬克斯·德?tīng)柌紖慰司褪亲约好凶⒍ǖ膶?dǎo)師。
盡管本澤在畢業(yè)時(shí)收到了多所著名大學(xué)的教職邀請(qǐng)，但是他的博士導(dǎo)師、普渡大學(xué)物理系系主任拉克-霍洛維茨卻成功讓他留在了普渡。拉克-霍洛維茨給本澤開(kāi)出了他難以拒絕的條件：全力支持他轉(zhuǎn)行做分子生物學(xué)。于是，畢業(yè)成為普渡大學(xué)物理系的助理教授后的第二年，本澤就在“開(kāi)小差”外出學(xué)習(xí)生物學(xué)。他通過(guò)魯里亞(Salvador Luria)的介紹，輾轉(zhuǎn)來(lái)到德?tīng)柌紖慰宋挥诳瓶挤驑?/span>(Kerckhoff Laboratories)一樓的大名鼎鼎的噬菌體實(shí)驗(yàn)室，成為一名博士后。兩年后，他又前往巴斯德研究院和冷泉港實(shí)驗(yàn)室，在兩地分別進(jìn)行了一年的訪問(wèn)。在這些地方，他得到了那個(gè)時(shí)代最好的噬菌體遺傳學(xué)訓(xùn)練，而德?tīng)柌紖慰艘渤蔀榱吮緷山K生的導(dǎo)師和朋友。同時(shí)，本澤還結(jié)識(shí)了沃森(James Watson)、克里克(Francis Crick)、布倫納(Sydney Brenner)等分子生物學(xué)的先驅(qū)。根據(jù)沃森回憶，本澤是在DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)被提出前最早認(rèn)識(shí)到DNA可能在遺傳學(xué)中扮演重要角色的幾位科學(xué)家之一。1952年，在四年的游歷后，本澤終于回到了他任教的普渡——如果他再不回來(lái)，普渡的行政領(lǐng)導(dǎo)已經(jīng)磨刀霍霍打算把他炒了。
?1950年，正在加州理工學(xué)院做博士后的本澤參加了德?tīng)柌紖慰嗽诖说卣偌囊淮?噬菌體)病毒會(huì)議。與會(huì)者還有多位著名歷史人物，包括獲得了諾獎(jiǎng)的沃森(1962)、魯里亞(1969)、德?tīng)柌紖慰?1969)、杜爾貝科(1975)，以及發(fā)現(xiàn)了流感病毒的休普、發(fā)現(xiàn)了質(zhì)粒的沃爾曼、解釋了限制性內(nèi)切現(xiàn)象的魏格爾等人。圖片來(lái)源：Caltech Archives
這段時(shí)間，一直縈繞在本澤腦子里的一個(gè)問(wèn)題是：“基因到底是什么？” 在由摩爾根開(kāi)創(chuàng)的現(xiàn)代遺傳學(xué)中，基因指的是染色體上的可突變、可遺傳的“功能單元”。但是當(dāng)時(shí)的遺傳學(xué)家們并不清楚：基因是一種不可分割的顆粒，還是存在更精細(xì)的可重組的結(jié)構(gòu)？與之相關(guān)的一個(gè)問(wèn)題是，基因的物理本質(zhì)是顆粒狀的蛋白質(zhì)，還是線性的DNA？由于之前的遺傳學(xué)手段無(wú)法回答這些問(wèn)題，以“DNA是遺傳物質(zhì)”為核心的現(xiàn)代分子生物學(xué)一直沒(méi)法得到遺傳學(xué)家們的認(rèn)可。因此據(jù)克里克回憶，1953年DNA雙螺旋模型提出后的幾年間，他和沃森依然時(shí)而會(huì)為這件事寢食難安。
本澤在自己的噬菌體研究中，用到了一類帶有rII基因突變的噬菌體突變體。這種突變會(huì)使得噬菌體在鋪滿B品系大腸桿菌的培養(yǎng)板上形成比野生型（即“正?！保?/span>噬菌體大許多的噬菌斑。一次，在準(zhǔn)備噬菌體教學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)，本澤使用了這種突變體侵染了幾盤“K品系”的大腸桿菌。然而，細(xì)菌培養(yǎng)板上并沒(méi)有形成任何大的噬菌斑。他以為是自己忘了在那盤細(xì)菌上施加噬菌體，于是暗暗罵了一句自己“笨蛋(Dummkopf)！”，便無(wú)奈地重新做了一次實(shí)驗(yàn)。沒(méi)有想到，再次施加了具有這種rII突變的噬菌體后，他又看到了一模一樣的現(xiàn)象——培養(yǎng)板上還是一個(gè)大噬菌斑也沒(méi)出現(xiàn)。郁悶的他突然靈光乍現(xiàn)：這種帶有rII突變的噬菌體因?yàn)槟撤N缺陷，無(wú)法侵染K品系大腸桿菌！
?左圖：rII突變的噬菌體在感染B品系大腸桿菌后會(huì)產(chǎn)生比正常更大的噬菌斑。右圖：rII突變的噬菌體無(wú)法侵染K品系大腸桿菌。兩圖中少量的小噬菌斑均是由混在樣品中的野生型噬菌體造成。 圖片來(lái)源：Biocyclopedia.com
本澤瞬間意識(shí)到，rII基因就是他夢(mèng)寐以求的揭示基因精細(xì)結(jié)構(gòu)的武器！如果rII基因不是一個(gè)顆粒、而是一段擁有內(nèi)部結(jié)構(gòu)的共線性的序列（現(xiàn)在我們都清楚，這種“共線性序列”就是一段DNA序列），那么產(chǎn)生相同表型的rII突變體很可能是由這段共線性序列中兩個(gè)不同位點(diǎn)上的突變所導(dǎo)致的。那么，只要我們將兩株rII突變體進(jìn)行雜交，它們的子代中可能就有少數(shù)“幸運(yùn)兒”會(huì)通過(guò)基因重組、獲得一份完全沒(méi)有突變的rII基因。只需要數(shù)出“幸運(yùn)兒”的數(shù)量，就可以算出這兩株突變體的重組率、從而知道它們所對(duì)應(yīng)的兩個(gè)突變位點(diǎn)在噬菌體染色體上的距離有多遠(yuǎn)（遺傳學(xué)上稱為“圖距”）。使用噬菌體系統(tǒng)的強(qiáng)大之處在于，在一個(gè)培養(yǎng)板上就可以測(cè)試數(shù)十億個(gè)雜交產(chǎn)生的子代病毒中有多少發(fā)生了重組，從而極其精確地計(jì)算出的兩個(gè)突變位點(diǎn)的圖距（對(duì)應(yīng)的物理尺度上的理論分辨率甚至小于單個(gè)原子直徑）！
?本澤揭示rII基因內(nèi)部精細(xì)結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)示意圖。兩株不同的rII突變體雜交后會(huì)產(chǎn)生完好的rII基因，證明了基因確實(shí)存在精細(xì)結(jié)構(gòu)。這里所用的B品系大腸桿菌最早是由德?tīng)柌紖慰撕汪斃飦啺l(fā)現(xiàn)并引進(jìn)到噬菌體實(shí)驗(yàn)中的。 圖片來(lái)源：Pearson Education. iGenetics by Peter Russel
本澤實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，兩株不同的rII突變體雜交后果然會(huì)產(chǎn)生擁有完好rII基因的子代,這證明了基因確實(shí)存在精細(xì)結(jié)構(gòu)。使用相同的遺傳分析方法，本澤在接下來(lái)十年里證明了rII基因是由大約1000個(gè)“重組單元”組成、而每個(gè)“重組單元”的長(zhǎng)度大約和一個(gè)DNA核苷酸長(zhǎng)度相同！——這終于將摩爾根學(xué)派開(kāi)創(chuàng)的遺傳學(xué)與剛剛誕生的分子生物學(xué)聯(lián)系到了一起，為“基因”這個(gè)經(jīng)典遺傳學(xué)中抽象的概念賦予了堅(jiān)實(shí)的物理含義，也讓遺傳學(xué)家們終于能開(kāi)始接受嶄新的分子生物學(xué)時(shí)代的來(lái)臨。
?本澤生前收藏的一件木刻的rII基因精細(xì)結(jié)構(gòu)圖。 圖片來(lái)源：Caltech Archives
從基因到行為
本澤對(duì)各種rII基因突變的細(xì)致研究，成為了后來(lái)克里克、布倫納(Sydney Brenner)等人破解DNA表達(dá)翻譯的“密碼子表“的基礎(chǔ)。事實(shí)上，本澤本人也參與到了破解密碼子的工作之中，并做出了重要貢獻(xiàn)。
但是，這幾位分子生物學(xué)黃金一代的奠基人逐漸意識(shí)到，分子生物學(xué)中的真正重要的問(wèn)題已經(jīng)所剩不多。促使本澤開(kāi)始認(rèn)真思考轉(zhuǎn)行的，是來(lái)自他的終身導(dǎo)師德?tīng)柌紖慰说谋г?。在一次德?tīng)柌紖慰朔蛉私o本澤夫人的家常信中，德?tīng)柌紖慰吮救瞬辶艘痪洌骸岸嗟?，?qǐng)叫西摩不要再發(fā)這么多論文了！如果他現(xiàn)在的論文都能配得上當(dāng)年的水平，我沒(méi)日沒(méi)夜地讀也讀不過(guò)來(lái)?！北緷勺约阂舶l(fā)現(xiàn)對(duì)rII基因越來(lái)越提不起興趣。
當(dāng)時(shí)，本澤使用了克里克發(fā)明的“八卦測(cè)試”來(lái)尋找下一個(gè)研究目標(biāo)?？死锟苏J(rèn)為，“你真正感興趣的問(wèn)題是你在八卦的問(wèn)題”。本澤仔細(xì)觀察了自己與妻子及朋友們平時(shí)八卦的話題，發(fā)現(xiàn)許多都是關(guān)于“基因和行為之間的關(guān)系”的。而自從有了兩個(gè)女兒后，本澤驚奇地發(fā)現(xiàn)她們性格迥異，這也讓他經(jīng)常思考，是否是不同的基因?qū)е滤齻儾煌男愿瘛?/span>
也是在這個(gè)時(shí)候，本澤讀到了第三本改變了他人生軌跡的書(shū)：伍德里奇(Dean Wooldridge)所著的《大腦機(jī)器》。這本書(shū)介紹了加州理工的神經(jīng)生物學(xué)家司佩里(Roger Sperry)關(guān)于大腦兩個(gè)半腦分工的早期工作，讓他嘖嘖稱奇。
?影響了本澤的第三本書(shū)——《大腦機(jī)器》。 圖片來(lái)源：Amazon.com
于是，本澤在從1965年到1966年的帶薪休假年(sabbatical)期間，再次來(lái)到加州理工學(xué)院訪問(wèn)，到司佩里實(shí)驗(yàn)室學(xué)習(xí)神經(jīng)科學(xué)的研究方法。司佩里實(shí)驗(yàn)室使用了一系列動(dòng)物來(lái)研究?jī)蓚€(gè)半腦的功能，從金魚(yú)、青蛙、變色龍，到貓、猴子，甚至到后來(lái)的人類裂腦患者志愿者（十幾年后，司佩里正是因?yàn)殛P(guān)于裂腦人的工作獲得諾獎(jiǎng)）。
?位于加州理工學(xué)院一角的丘奇樓和科考夫樓，地上分別有三層樓高。丘奇樓建于五十年代，本澤實(shí)驗(yàn)室位于該樓二層，司佩里實(shí)驗(yàn)室位于三層，而德?tīng)柌紖慰说恼婢鷮?shí)驗(yàn)室位于該樓地下一層?？瓶挤驑墙ㄓ诙甏?、是生物系主樓，摩爾根及其弟子傳承幾代的果蠅實(shí)驗(yàn)室在該樓三層，德?tīng)柌紖慰说氖删w實(shí)驗(yàn)室在科考夫一樓。 圖片來(lái)源：caltech.edu
司佩里實(shí)驗(yàn)室的研究對(duì)象無(wú)一例外都比噬菌體實(shí)驗(yàn)周期長(zhǎng)得多，因此本澤也有了大把時(shí)間四處閑逛。他有時(shí)會(huì)與另兩位分子生物學(xué)黃金時(shí)代的“革命家”——實(shí)驗(yàn)室就在樓下的德?tīng)柌紖慰撕蜁r(shí)不時(shí)來(lái)加州理工“竄訪”的沃森——一起在丘奇樓(Church Laboratories)的走廊里談笑風(fēng)生、指點(diǎn)江山。但是，有時(shí)本澤也會(huì)閑逛到走廊靜悄悄的另一端——那里是科考夫樓三樓的果蠅實(shí)驗(yàn)室。這幾間實(shí)驗(yàn)室從二十年代開(kāi)始，先是由遺傳學(xué)之父摩爾根創(chuàng)建，隨后是他的弟子、繪出了果蠅染色體圖譜的斯特蒂文特(Alfred Sturtevant)掌舵，現(xiàn)在已經(jīng)傳給了路易斯(Ed Lewis)。然而，在五六十年代分子生物學(xué)崛起后，這個(gè)遺傳學(xué)的圣地已經(jīng)開(kāi)始顯得落寞而蕭條。德?tīng)柌紖慰?、沃森和?dāng)時(shí)很多人相信，分子生物學(xué)才是“唯一的生物學(xué)”。德?tīng)柌紖慰松踔習(xí)闹雷舆B說(shuō)三遍：“遺傳學(xué)已死！”
?懸掛在原摩爾根果蠅實(shí)驗(yàn)室門外的果蠅染色體圖譜。 圖片來(lái)源：作者
本澤卻出人意料地開(kāi)始對(duì)路易斯每天擺弄的果蠅產(chǎn)生興趣。這種小飛蟲(chóng)看上去比司佩里的那些動(dòng)物們要容易操作得多，實(shí)驗(yàn)周期也短。一天，他終于決定向路易斯借了一些牛奶瓶、試管和許多果蠅，拿回自己實(shí)驗(yàn)室觀察。他把果蠅放進(jìn)試管，然后靠近燈泡，然后發(fā)現(xiàn)大多數(shù)果蠅都飛向了有燈光的一端。這個(gè)現(xiàn)象讓他突然有了一個(gè)靈感，找到了一把打開(kāi)基因與行為關(guān)系的大門的鑰匙。
本澤想知道，會(huì)不會(huì)有某種基因型的果蠅更喜歡光？為此，他設(shè)計(jì)了一個(gè)果蠅“逆流萃取機(jī)”：這是兩排口對(duì)口的試管，形成一整排完全封閉的試管腔。一開(kāi)始，他將所有果蠅都放在最右側(cè)的試管腔中(圖中標(biāo)記為A)，將它們拍到腔底，然后在上方打開(kāi)燈光，許多果蠅便飛向了上半側(cè)的試管、也有一小部分留在了下半側(cè)。他把上半個(gè)試管架向右滑動(dòng)，這樣原本在試管腔A下半側(cè)的果蠅就可以進(jìn)入試管腔B的上半側(cè)。隨后本澤就將兩個(gè)試管架復(fù)位，然后重復(fù)之前的操作。經(jīng)過(guò)幾個(gè)回合，最“喜歡光”的果蠅就會(huì)“富集”在最右側(cè)的試管腔，而最“不喜歡光”的果蠅則會(huì)在最左側(cè)的試管腔。
?本澤的果蠅“逆流萃取機(jī)”原理圖和雷根斯堡大學(xué)的Brembslab的復(fù)制品。圖片來(lái)源：Brembs lab, Universit?t Regensburg
本澤使用誘變劑制備了許多果蠅突變體，然后用這種“逆流萃取機(jī)”尋找對(duì)光不再敏感的果蠅。他陸續(xù)找到了不少不再趨光飛行的果蠅突變體，并讓它們成功產(chǎn)生了后代，而他們的后代也穩(wěn)定地遺傳了這種行為。他的博士后堀田凱樹(shù)(Youshiki Hotta)在檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，這些基因突變的果蠅或是半盲、或是肌肉出了問(wèn)題——并沒(méi)有什么特別令人意外的發(fā)現(xiàn)。不過(guò)本澤卻很興奮，這證明了用經(jīng)典的遺傳學(xué)手段來(lái)研究行為學(xué)是可行的！
1967年，本澤發(fā)表了第一篇關(guān)于果蠅的“行為突變體”的論文。同一年，他正式轉(zhuǎn)到加州理工學(xué)院。在路易斯的全力幫助下，本澤在丘奇樓的二樓組建了自己的果蠅實(shí)驗(yàn)室，繼續(xù)神經(jīng)遺傳學(xué)的研究。
本澤的母親聽(tīng)說(shuō)這個(gè)消息后，不能接受家里唯一上過(guò)大學(xué)的兒子竟然去研究果蠅的腦子。老太太問(wèn)本澤夫人：“多蒂，西摩怎么去研究果蠅的腦子了？我們是不是應(yīng)該找人檢查一下西摩的腦子？”
時(shí)間，愛(ài)情與記憶
二十世紀(jì)九十年代，普利策獎(jiǎng)得主韋納為本澤寫(xiě)了一本傳記體科普暢銷書(shū)《Time, Love, Memory》。書(shū)名概括了本澤在神經(jīng)遺傳學(xué)中最引人注目的三項(xiàng)貢獻(xiàn)：“時(shí)間” ——發(fā)現(xiàn)了參與生物鐘功能的基因(period)、“愛(ài)情” ——發(fā)現(xiàn)了參與生殖行為的基因(savoir-faire, fruitless)、“記憶” ——發(fā)現(xiàn)了參與學(xué)習(xí)和記憶功能的基因(rutabaga, dunce)。
從1967年一直到本澤2007年去世，本澤和他的學(xué)生們還發(fā)現(xiàn)了許多其他出現(xiàn)在教科書(shū)上的影響動(dòng)物行為基因，包括視覺(jué)(nonphototactic, negative phototactic, and eyes absent)，運(yùn)動(dòng)(sluggish, uncoordinated)，壓力感受(freaked-out)，神經(jīng)和肌肉功能(photoreceptor degeneration, drop-dead)相關(guān)基因，并構(gòu)造了一系列疾病模型。
在這一系列工作中，最著名的是本澤與學(xué)生科諾普卡(Ron Konopka)一起發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)生物鐘基因。通過(guò)精妙的突變篩選，科諾普卡先后發(fā)現(xiàn)了三種生物鐘異常的果蠅突變體：一種完全沒(méi)有晝夜節(jié)律、一種節(jié)律周期變短、一種節(jié)律周期變長(zhǎng)。然而，當(dāng)他測(cè)量這三個(gè)突變位點(diǎn)的圖距時(shí)，卻發(fā)現(xiàn)它們都在果蠅X染色體上的同一個(gè)位置！也就是說(shuō)，這三種突變實(shí)際上是同一個(gè)基因的三種不同突變體。這個(gè)生物鐘功能的核心基因被命名為周期基因(period)，之后被發(fā)現(xiàn)在不同物種中都負(fù)責(zé)生物鐘的功能。這之后，杰夫·霍爾、邁克爾·羅斯巴什，以及邁克爾·楊等人紛紛參與生物鐘的研究，并做出了獲得2017年諾貝爾獎(jiǎng)的工作。饒毅老師的“勇氣和運(yùn)氣：生物鐘的分子研究”詳細(xì)介紹了這段歷史背后的有趣故事。
有意思的是，本澤認(rèn)為自己就是生物鐘基因不正常的人。他每天中午才來(lái)到丘奇樓，和學(xué)生們一起吃午飯。下午他會(huì)叫上幾個(gè)人去位于校園中央的紅門咖啡館(Red Door Cafe)喝咖啡、討論科學(xué)，然后回到實(shí)驗(yàn)室，在自己的私人工作間里一直工作到凌晨五六點(diǎn)。
?如今夜深時(shí)的丘奇樓二樓，已經(jīng)沒(méi)有當(dāng)年本澤的“私人工作間”半開(kāi)的門和燈光。圖片來(lái)源：作者
細(xì)推物理須行樂(lè)，何為浮名絆此身
從晶體管、到分子生物學(xué)、再到神經(jīng)遺傳學(xué)，本澤一生的科學(xué)探索跨度巨大，但又有著說(shuō)不清的千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。有一次物理學(xué)家費(fèi)曼(Richard Feynman)帶著兒子來(lái)本澤實(shí)驗(yàn)室，希望能讓兒子看看果蠅的大腦。當(dāng)小家伙專心致志地對(duì)著顯微鏡觀察時(shí)，本澤在一旁解說(shuō)道：“這個(gè)小小的腦子里有10萬(wàn)個(gè)晶體管呢！”或許從他研究神經(jīng)生物學(xué)的第一天起，就一直這樣把神經(jīng)元類比作他熟悉的晶體管。費(fèi)曼卻急忙糾正道：“不不，那些可不是晶體管，那些是神經(jīng)元。不要把問(wèn)題過(guò)度簡(jiǎn)化了！” 本澤欣然接受了這個(gè)提醒。
本澤的導(dǎo)師、朋友中諾獎(jiǎng)獲得者如云，但他本人卻終生與諾獎(jiǎng)無(wú)緣。這很大程度是因?yàn)樗恢倍荚谧穼ぷ钣幸馑嫉难芯俊⒚看伍_(kāi)創(chuàng)完一個(gè)新領(lǐng)域就立即轉(zhuǎn)換方向，把新領(lǐng)域里“低垂的果實(shí)”拱手讓給學(xué)生和競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。當(dāng)然，他的卓越貢獻(xiàn)還是得到了學(xué)術(shù)共同體的承認(rèn)和敬仰，他也多次獲得不亞于諾獎(jiǎng)的榮譽(yù)，包括拉斯克獎(jiǎng)、蓋爾德納國(guó)際獎(jiǎng)（兩次）、阿爾巴尼醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)等。但是本澤依然覺(jué)得他的母親對(duì)他十分不滿——“那些別的獎(jiǎng)鄰居們都不知道！”
?本文提到的部分本澤的導(dǎo)師與朋友獲得諾貝爾獎(jiǎng)的情況，“遍插茱萸少一人”。 圖片來(lái)源：作者整理
?1991年，本澤七十大壽時(shí)與幾位老友相聚。從左至右為本澤、蒙塔爾奇尼(Rita Levi-Montalcini)、路易斯(Ed Lewis)和布倫納(Sydney Brenner)。本澤之外的三人都或早或遲地在有生之年等到了諾獎(jiǎng)委員會(huì)的眷顧，而本澤自己卻終究沒(méi)能讓母親挑剔的愿望得以實(shí)現(xiàn)。 圖片來(lái)源：CaltechArchives
本澤的探索精神，不只是在科研上，也在對(duì)食物的選擇上。他的同事和學(xué)生都記得他的午餐里各種匪夷所思的異域食物，包括裹了巧克力的蛆、臭魚(yú)等。令學(xué)生們印象最為深刻的食物之一是來(lái)自中國(guó)的“世紀(jì)蛋”(century egg)，據(jù)說(shuō)是把雞蛋在地下埋很多年后拿出來(lái)，蛋清晶瑩剔透，卻散發(fā)著臭味。本澤勇敢地吃了這顆“世紀(jì)蛋”，令學(xué)生們十分欽佩。
?讓本澤的學(xué)生們驚愕不已的來(lái)自中國(guó)的“世紀(jì)蛋”（皮蛋）。 圖片來(lái)源：維基百科
本澤發(fā)散的科研興趣也沒(méi)有止步于神經(jīng)遺傳學(xué)。由于妻子多蒂和好友德?tīng)柌紖慰讼群笠驗(yàn)榘┌Y離世，他一度投身于癌癥生物學(xué)。在他的晚年，他也曾對(duì)動(dòng)物的食欲、肥胖和衰老進(jìn)行了研究。
2007年，本澤去世。兩年后，《細(xì)胞》雜志上的一篇論文報(bào)道了節(jié)食延長(zhǎng)果蠅壽命的一種分子機(jī)制，本澤被列為該論文的資深作者。
“物理學(xué)，真有趣，但是我不能再繼續(xù)，
明年我得做一個(gè)新領(lǐng)域，
我要一直走在最前沿，
直到我頭發(fā)斑白、慢慢老去”；
遺傳學(xué)，真有趣，但是我不能再繼續(xù)，
明年我得做一個(gè)新領(lǐng)域，
我要一直走在最前沿，
直到頭發(fā)斑白、慢慢老去；
行為學(xué)，真有趣，但是我不能再繼續(xù)，
明年我得做一個(gè)新領(lǐng)域，
我要一直走在最前沿，
直到頭發(fā)斑白、慢慢老去?！?/span>
—— 在一次德?tīng)柌紖慰松站蹠?huì)上老友們寫(xiě)給本澤的歌。本文作者譯。
參考文獻(xiàn)：
Time, Love, Memory: A Great Biologist and His Quest for the Origins of Behavior. (1999)Jonathan Weiner
（注：遺憾的是，這本本澤的傳記雖然在豆瓣讀書(shū)評(píng)分高達(dá)9.8分，但在出版近二十年后依然沒(méi)有簡(jiǎn)體中文譯本）
Seymour Benzer 1921-2007, The Man Who TookUs from Genes to Behavior. (2008) William Harris
The Double Helix: A Personal Account of the Discovery of the Structure of DNA. (1968) James Watson
The Eighth Day of Creation: Makers of the Revolution in Biology. (1996) Horace Freeland Judson
Crystal Fire: The Invention of the Transistor and the Birth of the Information Age.(1997) Lillian Hoddeson and Michael Riordan
感謝陳欣泓同學(xué)、石悅琳同學(xué)的討論與修改建議！
