羅敏敏：中縫背核多巴胺神經元控制記憶表達的神經環(huán)路機制
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2020年3月6日，北京生命科學研究所/清華大學生物醫(yī)學交叉研究院羅敏敏實驗室在學術期刊《Neuron》在線發(fā)表題為“The Raphe Dopamine System Controls the Expression of Incentive Memory”的研究論文。該研究發(fā)現一群位于中縫背核的多巴胺神經元控制獎賞和懲罰相關記憶的表達，并揭示了其調控獎賞相關記憶表達的神經環(huán)路機制。
學習和記憶是所有動物適應復雜環(huán)境所依賴的最重要的能力。通過學習，我們能將原本沒有關聯的事物相互聯系在一起。在這個學習過程中所產生的記憶，我們稱之為關聯記憶。關聯記憶的形成與表達廣泛存在于我們的日常生活中，并影響著我們的行為選擇。比如成語典故中的愛屋及烏，以及一朝被蛇咬，十年怕井繩，都是典型的關聯記憶的例子。異常的關聯記憶表達是造成多種精神疾病的主要原因，例如創(chuàng)傷后應激障礙，抑郁，毒品成癮等。研究關聯記憶，尤其是關聯記憶的表達，對我們了解自身大腦對外界刺激的運作以及相關疾病的治療都具有十分重要的意義。
記憶的形成（學習）和表達由大腦中多個核團共同控制。這些核團接受大量的多巴胺能輸入。前期研究表明多巴胺系統(tǒng)，特別是位于伏隔核的多巴胺神經元，驅動學習和記憶，尤其是獎賞相關記憶的形成。而多巴胺系統(tǒng)是否參與記憶的表達并不清楚。研究人員注意到在中腦的中縫背核中也存在有一定數量的多巴胺神經元。相對于伏隔核中的多巴胺神經元，中縫背核多巴胺神經元由于數量較少，并且被一些前期研究認為是伏隔核多巴胺神經元的延伸，在以往研究中這些神經元長期被忽略。其行為學功能，特別是是否參與學習與記憶過程，并不明確。
研究人員首先利用前期開發(fā)的單細胞重構技術，詳細描繪了中縫背核多巴胺神經元的形態(tài)學特征，確認中縫背核多巴胺神經元為獨立于伏隔核多巴胺神經元的一群特殊的中腦多巴胺神經元，主要投射到終紋床核和杏仁核中部。利用在體光纖記錄技術，研究人員發(fā)現這些中縫背核多巴胺神經元能夠被獎賞和懲罰激活。有趣的是，在小鼠經歷關聯性學習后，與獎賞或懲罰相關的刺激也能夠激活中縫背核多巴胺神經元，提示這群神經元可能參與了學習和記憶。
圖1.中縫背核多巴胺神經編碼獎賞和懲罰信息。(A)全腦范圍中縫背核多巴胺神經元單細胞重構；DRN:中縫背核；VTA:伏隔核；BNST:終紋床核；CeA:杏仁核中部；(B)在體光線記錄發(fā)現中縫背核多巴胺神經元被獎賞和懲罰所激活；(C)中縫背核多巴胺神經元對刺激的反應模式受學習過程影響。
研究人員特異性地損毀或抑制中縫背核多巴胺神經元，發(fā)現中縫背核多巴胺神經元的缺失顯著影響與食物獎勵或電擊懲罰相關記憶的表達。這些神經元也參與調控阿片類藥物成癮相關記憶的表達：當成癮小鼠進入與嗎啡相關的環(huán)境，中縫背核多巴胺神經元活性上升；損毀或抑制這些神經元顯著影響與阿片類藥物快感或藥物戒斷相關記憶的表達。
圖2.中縫背核多巴胺神經元調控記憶的表達。(A)光遺傳學技術特異性抑制中縫背核多巴胺神經元活性；(B-E)抑制中縫背核多巴胺神經元活性影響與食物獎勵或電擊懲罰相關記憶以及損毀或抑制這些神經元顯著影響與阿片類藥物快感或藥物戒斷相關記憶的表達。
為了確認中縫背核多巴胺神經元的行為學功能是由其所釋放的多巴胺神經遞質所介導，研究人員采用北京大學李毓龍實驗室最新開發(fā)的遺傳編碼多巴胺熒光探針，結合在體光纖記錄技術，首次在中縫背核的兩個下游核團終紋床核和杏仁核中部檢測到由獎賞和懲罰所引起的多巴胺釋放。在此基礎之上，利用腺相關病毒介導的CRISPR-Cas9在體基因編輯技術敲除中縫背核中的多巴胺合成途徑，實驗小鼠的獎賞與懲罰記憶以及阿片類藥物成癮記憶的表達均受到顯著影響，證明來源于中縫背核的多巴胺神經遞質信號在調控記憶表達中的重要作用。
圖3.中縫背核多巴胺神經元所釋放的多巴胺對記憶表達十分重要。(A-B)利用遺傳編碼多巴胺熒光探針結合在體光纖記錄技術檢測在獎賞和懲罰行為中中縫背核多巴胺神經元在兩個下游核團多巴胺的釋放；(C)腺相關病毒介導的CRISPR-Cas9在體基因編輯技術敲除中縫背核中的多巴胺合成；(D-G)敲出中縫背核中的多巴胺合成影響實驗小鼠的獎賞與懲罰記憶以及阿片類藥物成癮記憶的表達。
進一步，研究人員以嗎啡作為切入點，利用基于狂犬病毒的篩選方法，鑒定出一條由臂旁外側核谷氨酸能神經元投射至中縫背核多巴胺能神經元的神經通路。嗎啡攝入顯著提高了投射到中縫背核的臂旁外側核谷氨酸能神經元的興奮性，進而增強了這條神經通路的連接。行為學實驗表明這條神經通路特異性的調控獎賞相關記憶的表達：利用神經毒素或化學遺傳學方法抑制這條通路，能夠阻斷與食物相關記憶以及嗎啡攝入快感相關記憶的表達；抑制這條通路也破壞了中縫背核多巴胺神經元對獎賞信息的編碼。
圖4.臂旁外側核谷氨酸能神經元至中縫背核多巴胺能神經元通路調控獎賞記憶的表達。(A)基于狂犬病毒的全腦范圍篩選鑒發(fā)現嗎啡攝入增強臂旁外側核到中縫背核多巴胺神經元的連接；(B)嗎啡攝入增強投射到中縫背核的臂旁外側核神經元興奮性；(C)抑制臂旁外側核到中縫背核通路降低嗎啡攝入快感相關記憶的表達。
這項系統(tǒng)的研究揭示了調控記憶表達的神經環(huán)路機制，加深了我們對多巴胺系統(tǒng)的理解，并為治療藥物成癮提供了新思路。
我所羅敏敏實驗室的林睿博士和梁婧文博士為本文共同第一作者，該論文的其他作者還包括羅敏敏實驗室的王睿宇、嚴婷、周宥彤、劉楊和馮琦茹，北京大學孫芳妙博士和李毓龍博士，以及華中科技大學李安安博士和龔輝教授。林睿博士和羅敏敏博士為本文共同通訊作者。該研究受科技部973項目、國家自然科學基金委、及北京市政府資助，在北京生命科學研究所完成。
論文鏈接：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(20)30108-2
注：本文轉載自北京生命科學研究所。
