我們細胞中的“遺傳電路”
白細胞內(nèi)部的分子環(huán)境。 細胞是復雜的生化實體，能夠進行復雜的計算。 （David Goodsell）
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如果你正在閱讀這篇文章，你有可能來自生物領域。當你正在靜靜的閱讀這篇文章時，你身體內(nèi)數(shù)十億的細胞正在進行著瘋狂的生物計算，這使得你做為一個生命個體存在于宇宙中成為可能。
請這樣思考一下：你曾經(jīng)只是個單一的細胞——對，就一個細胞，也就是受精卵。這個細胞安裝有一種遺傳程序：這種遺傳程序能夠組裝原子級精確的分子機器，通過細胞分裂復制分發(fā)其遺傳程序的拷貝。它還可以利用特定的細胞類型、組織或者器官自組織形成多細胞生命結構—我們?nèi)祟悺?/p>
而現(xiàn)在，你的眼睛正在掃描這些文字，同時你的大腦正在執(zhí)行解讀這些文字內(nèi)容的功能。一張“生命草稿”中從無到有構建了我們自身。
生物通過遺傳電路進行計算
生物令人驚嘆的能力實在太多了，生物可以創(chuàng)造獨特的圖案，執(zhí)行特定的任務，并且適應不斷變化的環(huán)境——這些都是由于遺傳電路的存在才成為可能——遺傳電路，相互作用的基因網(wǎng)絡，可以用于執(zhí)行生化計算。
毫不夸張的說，遺傳電路存在自然界的每個角落：它存在于正在向食物“翻滾”前進的大腸桿菌中，它存在于正在向著天空生長的加利福尼亞紅杉樹中。它也存在于你身體里正在與癌癥和感染搏斗的免疫細胞中。實際上，供給人類文明的每一個生物資源——食物、材料、藥物等等，都是自然利用遺傳電路對生化過程進行精確的時空調控建立起來的。
然而，盡管它們具有無處不在的性質，遺傳電路并沒有被現(xiàn)代生物技術領域充分的利用。相反，現(xiàn)有技術僅僅是簡單地過量表達一些基因而已，無論是酶、殺菌劑還是短肽。
未來的生物技術將會看起來像科幻小說：智能的療法被編程用于檢測人體內(nèi)的疾病，并且激活治療反應。活體材料能夠自愈并且對周圍的環(huán)境進行響應。智能植物可以自由調整其生理特性來忍受極寒、極熱、干燥的環(huán)境。為了讓這些生物技術成為現(xiàn)實，我們需要能夠工程化設計和改造遺傳電路。
從發(fā)現(xiàn)到設計
自然的遺傳電路已經(jīng)被研究超過半個世紀。在1961年，法國科學家Fran?ois Jacob和 Jacques Monod發(fā)表了一篇具有里程碑意義的論文，文中描述了大腸桿菌中感應和消耗乳糖的遺傳電路。他們關于代謝基因是如何被調控（后人廣泛知曉的lac操縱子）的描述正是此類領域的開山之作。
lac操縱子遺傳電路。 大腸桿菌可以響應葡萄糖和乳糖的存在，從而調節(jié)參與乳糖代謝的基因的表達。
幾個月之后，他們預測相似的調控過程可以解釋多細胞生物的細胞分化過程，比如人類。他們寫道：“從這些機制的分析中可以明顯看出，這些已知的元件可以連接到各種各樣的'電路'中?！币驗樗麄兊慕艹龉ぷ?，在1965年，他們和André Lwoff被共同授予了諾貝爾生理或醫(yī)學獎。
Fran?ois Jacob（前）和Jacques Monod（后）于1971年在巴斯德研究所的實驗室里。(HO/Agence France-Presse)
自這一開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)以來的幾十年里，科學家們進一步闡明了生物系統(tǒng)實現(xiàn)行為的無數(shù)方式——從日常任務到十分復雜的行為。實際上，甚至有的整本書都在書寫關于遺傳電路的故事（《A Genetic Switch》，作者Mark Ptashne，這本書里描述了噬菌體調控其生命周期的遺傳電路）。為生物計算提供動力的一整套分子機制是龐大而多樣的，通過逆向工程研究自然遺傳電路是一個研究人員重要的科研領域。
憑借這我們對于自然遺傳電路的理解，生物工程師開始從頭開始設計合成遺傳電路。在2000年《自然》發(fā)表的背靠背文章被認為是此領域的開山之作（壓縮震蕩子和雙穩(wěn)態(tài)開關）。
在過去的二十年中，我們愈發(fā)有能力設計越來越復雜和精確的遺傳電路。這方面的進步主要有以下幾點原因：
成千上萬的基因組已經(jīng)了完成了測序，我們可以這些基因組“寶藏”中挖掘有用的基因；
更快和更便宜的DNA合成和測序；
對細胞生物物理層面理解的提升使得我們可以對細胞生化過程進行模擬；
我們擁有了利用CRISPR對基因組特定位點進行修改的能力；
多年來的的遺傳工程的經(jīng)驗被提煉成指導性設計原則；
我們正處于工程生物學黃金時代的早期階段。
然而，盡管我們迄今取得了進展，但現(xiàn)在的遺傳電路設計還是一個手動且容易出錯的過程。 工程師經(jīng)?；ㄙM數(shù)年時間通過反復試驗來創(chuàng)建具有功能的遺傳電路設計。
自動化遺傳電路設計
如何將遺傳電路設計過程變得更加系統(tǒng)化并使其更可靠？ 我們知道半導體產(chǎn)業(yè)徹底改變了社會，而半導體領域的演變?yōu)槲覀兲峁┝藦氖止I(yè)到自動化的研究案例。
電子電路手動布置在Rubylith膜上，時間大約是1970年。（英特爾公司）
早期的時候，電子工程師通常需要精心設計并手工布置電路圖。然后，在20世紀70年代，這個領域第一次嘗試了自動化：“布局及路由”技術被開發(fā)出來用于來定位所有電子元件和電線。
在20世紀80年代，電子設計自動化（electronic design automation, EDA）的出現(xiàn)使得編程語言可以幫助我們在計算機上設計電子線路。描述EDA的早期出版物之一，Carver Mead 和 Lynn Conway 的《Introduction to VLSI Systems》，被譽為EDA的“圣經(jīng)”。這一突破推動了電子芯片復雜讀的快速增長，隨后EDA本身成為了一個完整的行業(yè)。
如今，芯片設計人員使用先進的EDA軟件自動完成整個工作流程（設計，模擬和制造）。 軟件對電子電路設計產(chǎn)生了巨大的影響，并且成為摩爾定律的關鍵推動因素之一。
現(xiàn)代電子設計自動化軟件，Virtuoso Layout Suite XL。 （Cadence Design System）
從這一發(fā)展中汲取靈感，我們建立了一個基因電路設計自動化平臺，Cello（“Cell Logic”的簡稱）。我們甚至使用電子設計的通用電子硬件描述語言（Verilog）來編寫我們的遺傳電路規(guī)范。
Cello平臺概況。Verilog自動編譯編碼遺傳電路的DNA序列。
通過結合數(shù)字邏輯，細胞生物物理學和合成生物學的概念，我們能夠構建具有多達10個相互作用基因的遺傳回路，但這與自然界相比仍然相形見絀。作為參考，大腸桿菌基因組使用大約300種稱為轉錄因子的基因來控制代謝，存活和復制。 人體細胞大約比這還要多一個數(shù)量級。雖然與現(xiàn)代CPU中的數(shù)十億個晶體管相比，這看起來微不足道，但這是蘋果和橙子的比較。 重點不在于與硅競爭——重點是對生物進行編程，賦予生物新的或者強化的功能。
在實現(xiàn)基因組規(guī)模設計之前，我們需要進行大量的工程設計，其復雜性，優(yōu)雅性和微妙性與自然界的進化過程相當。 我們正在此領域努力前進。 另一方面，遺傳電路工程設計已經(jīng)到達了足夠可靠的程度，我們可以對細胞功能進行編創(chuàng)造出以前不可能的生物技術或者成果。
關于遺傳電路的未來
就像電子電路在世界上無處不在的那樣——從汽車到手機再到智能冰箱——工程遺傳電路也將如此。 它們將開始出現(xiàn)在日常生活的許多方面，包括治療、農(nóng)業(yè)和消費品。
希望有一天這項技術能夠提高我們治愈疾病的能力，賦予清潔和可持續(xù)的制造能力，并有助于滋養(yǎng)不斷增長的全球人口。期待著與您一同見證合成生物學的未來。
注：此文章授權轉載自 公眾號 再創(chuàng)丨Regenesis
