20年的堅持——他們是怎樣讓諾獎成果變成造福百姓的新藥
林躍博士是HIF-PHI平臺技術(shù)的共同發(fā)明人，圖片由林躍提供。
整理 | 葉水送
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2019年，諾貝爾生理或醫(yī)學獎授予了細胞適應氧氣變化機制——（HIF）領(lǐng)域的三位科學家，這一發(fā)現(xiàn)于上世紀90年代先后完成。20年后，美國生物制藥公司琺博進（FibroGen）將這一全新機制變成造福百姓的創(chuàng)新藥物。
羅沙司他的分子結(jié)構(gòu)式
2018年年底，全球首個上市的HIF-PH抑制——羅沙司他（Roxadustat）在中國率先獲批上市，用于治療慢性腎臟病患者貧血。目前，我國約有1.2億人是慢性腎病患者。
值得一提的是，羅沙司他的上市也離不開中國科學家和臨床醫(yī)生的努力，該藥物I、II和III期臨床試驗均在中國進行。今年9月，羅沙司他的III期臨床結(jié)果揭曉，相關(guān)結(jié)果以兩篇高水平論文的形式發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）上。羅沙司他的問世不僅為慢性腎臟病患者帶來了福音，也見證了中國臨床試驗水平逐漸提升的過程。
最近，《知識分子》聯(lián)系了美國生物制藥公司琺博進全球研發(fā)資深副總裁林躍博士、他也是HIF-PHI平臺技術(shù)的共同發(fā)明人。在本次訪談中，林躍回顧了羅沙司他藥物發(fā)現(xiàn)的歷史，以及為何堅持20余年將諾獎成果變成造福千萬病患的創(chuàng)新藥。
《知識分子》：你能講述一下，這個藥物發(fā)現(xiàn)的過程嗎？
林躍：自上世紀90年代后期開始，美國琺博進一直在開展抗組織纖維化的研發(fā)工作。其中一項很有潛力的靶點是膠原-脯氨酰羥化酶 (Collagen-PH)。當時琺博進公司的脯氨酰羥化酶抑制劑（PHI）平臺技術(shù)已經(jīng)比較成熟。在起初的研發(fā)過程中，我們和合作伙伴都發(fā)現(xiàn)我們的脯氨酰羥化酶抑制劑，對機體和器官有明顯的保護作用，但機理不明。從那時起我們就開始了大量的PHI研發(fā)工作，并一直在探索和尋找PHI在組織保護方面的作用機制。
2001年的時候，此次榮獲諾貝爾生理或醫(yī)學獎的 比爾·凱林（Bill Kaelin）博士與我們建立了聯(lián)系，他的實驗結(jié)果讓我們意識到脯氨酰羥化酶抑制劑的保護作用，很可能是通過對低氧誘導因子脯氨酰羥化酶（HIF-PH）的調(diào)節(jié)發(fā)揮作用；同時也提醒我們：脯氨酰羥化酶抑制劑很可能具有了把這個最新的、看似據(jù)有突破性的科學發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化到臨床治療上的可能性，因為琺博進公司的一些抑制劑可以在正常氧壓的情況下對HIF-PH起到調(diào)控作用。
追溯到2000年初期，當時大家仍將注意力集中在HIF與癌癥的相關(guān)性。相反，我們卻堅信HIF是人體的一個生理性的保護和適應機制，并假設(shè) HIF-PH 很可能是一個很有效的治療靶點。因此，我們的HIF-PH抑制劑很可能對在缺氧或缺血狀態(tài)下對機體具有著保護性作用。通過對大小環(huán)境及可行性的細致調(diào)研和分析，我們決定首先集中精力攻克貧血這個臨床適應癥。
我們的策略是通過小分子藥物的藥理作用來激活并充分利用人體自身的生理性的保護和適應機制以達到對疾病的治療作用。但因為這是一個全新的靶點及全新的通過藥物的藥理作用與人體自身的生理作用相結(jié)合而形成的非常復雜的作用機制，在藥物研發(fā)過程中，我們遇到了許多前所未見的實際困難和障礙。
通過應用高效篩選及重點切入的選擇方法我們很快找到了一些候選化合物，然后通過全面的系統(tǒng)性臨床前研發(fā)程序我們找到了具有理想開發(fā)特征的首選和二選藥物。接著我們在化學合成途徑的選擇及優(yōu)化和藥物開發(fā)上投入了大量的精力和資源。經(jīng)過多方周折，以及通過大量臨床前及臨床試驗，羅沙司他最終于2018年底在中國率先上市，今年9月在日本上市。目前，羅沙司他正在美國、歐洲和其它地區(qū)的報批過程中。
《知識分子》：為何要率先在中國進行臨床試驗？
林躍：事實上，琺博進公司是在中國、美國、日本等地區(qū)同步展開羅沙司他的臨床試驗的。早在15年前，最近剛剛?cè)ナ赖默m博進創(chuàng)始人及總裁Tom Neff先生憑著敏銳的洞察力以及具有前瞻性的視野，堅信中國將會崛起。中國的發(fā)展不僅僅是經(jīng)濟的快速發(fā)展，還包括了對知識產(chǎn)權(quán)的重視和保護。美國琺博進公司約30%的員工來自于中國，對中國持續(xù)的關(guān)注和深刻了解，使得公司高層對中國以及中國市場充滿了信心。在 Tom 的領(lǐng)導下，琺博進公司在中國、美國、日本等地區(qū)同步展開了羅沙司他的臨床試驗。
《知識分子》：為何選擇這個HIF這個靶點呢？
林躍：正如我前面所提到的，上世紀90年代后期我們就開始做脯氨酰羥化酶抑制劑（PHI）的研發(fā)工作，是全世界獨一無二的 PHI “專業(yè)戶”，正好又趕上凱林獲諾獎的科研方向，與我們的研發(fā)課題不謀而合?，m博進公司在HIF-PHI 研發(fā)上有著得天獨厚的優(yōu)勢，加上凱林的突破性科學發(fā)現(xiàn)，讓我們很自然地選擇了 HIF-PH這個靶點。
《知識分子》：這個藥物在中國率先獲批，你怎么看到NMPA的審評審批？
林躍：中國臨床報批及國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的審評審批的效率和質(zhì)量都很高。值得一提的是，隨著中國醫(yī)改的不斷推進，在對創(chuàng)新藥尤其是全球新藥的審評審批過程中，我們欣喜地看到，進程在縮短，效率在提高，審評審批的嚴肅性和專業(yè)性絲毫也沒有縮減。這讓我們有信心在未來將更多更高質(zhì)量的創(chuàng)新藥投入中國市場，在中國本土開展研發(fā)和生產(chǎn)。
《知識分子》：你在得知這個領(lǐng)域獲得諾獎，是怎樣的反應？
林躍：當然是非常興奮了！說實在的，甚至有點不敢相信，因為此前的各種諾獎預測，都非常看好其它的研究領(lǐng)域。祝賀他們?nèi)粚W者獲得諾獎，同時也為我們的創(chuàng)新科研項目得到諾貝爾獎的認可感到欣慰和自豪。
諾貝爾獎不僅是對HIF領(lǐng)域的認可，更是對我們20年來堅持HIF-PH抑制劑對機體組織保護作用機制及其適應癥的研究開發(fā)的莫大鼓勵。當然，難免讓我想到了Tom，如果他仍健在的話，也一定會為此感到欣慰。
