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?大隅良典（Yoshinori Ohsumi），圖片來自titech.ac.jp

撰文 | 知識分子

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備受關(guān)注的2016年諾貝爾獎(jiǎng)今天拉開了帷幕，在273位被提名的科學(xué)家中，日本科學(xué)家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）最后折桂，將今年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獨(dú)自收入囊中。

其獲獎(jiǎng)理由是在細(xì)胞自噬領(lǐng)域的杰出貢獻(xiàn)。

大隅良典是第23位出生于日本的諾貝爾獎(jiǎng)得主，也是第6位出生于日本的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主。大隅良典曾于1974-1977年在 洛克菲勒大學(xué)（Rockefeller ）大學(xué)做博士后。那里可是細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)源地。一共出了4個(gè)細(xì)胞生物學(xué)的Nobel 獎(jiǎng)：克勞德(AlbertClaude)，帕拉第(GeorgePalade)和迪夫(Christian de Duve)、岡特·布洛貝爾（GunterBlobe）。他們的學(xué)生又在各自自己的地方做出細(xì)胞生物學(xué)的得獎(jiǎng)工作。

?大隅良典的個(gè)人簡介

2015年，屠呦呦因發(fā)現(xiàn)青蒿素，與愛爾蘭科學(xué)家威廉·坎貝爾和日本科學(xué)家大村智共同分享了去年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，成為中國大陸第一位獲此殊榮的科學(xué)家，令人振奮。目前，華人科學(xué)家獲得諾貝爾獎(jiǎng)的有李政道、楊振寧、丁肇中、崔琦、朱棣文等人。

?細(xì)胞自噬簡略圖

自噬（autophagy）這個(gè)詞來源于希臘詞語auto（自我）以及Phagein（吃）。所以，自噬表示“將自己吃掉”。1963年，比利時(shí)科學(xué)家克里斯蒂安·德·迪夫（Christian de Duve，1974年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主）發(fā)明了“自噬”一詞。當(dāng)時(shí)研究人員發(fā)現(xiàn)細(xì)胞能夠?qū)⒆陨沓煞钟媚ぐ饋恚纬纱鼱钅遗莶⑦\(yùn)送到溶酶體降解掉。由于這個(gè)領(lǐng)域的研究一直很困難，人們對這個(gè)過程知之甚少，直到1990年代大隅良典用一系列美妙的實(shí)驗(yàn)在釀酒酵母中發(fā)現(xiàn)了自噬的關(guān)鍵基因。他隨后闡明了酵母中自噬的機(jī)制，并展示了在人的細(xì)胞中也有相似的復(fù)雜機(jī)制。

大隅良典的發(fā)現(xiàn)引導(dǎo)我們對細(xì)胞內(nèi)容物的回收機(jī)制有了新的理解。他的發(fā)現(xiàn)為理解自噬在很多生理過程中的重要作用鋪平了道路，比如對饑餓的適應(yīng)性以及對感染的應(yīng)答。自噬基因的突變可以導(dǎo)致疾病，自噬過程也參與一些疾病發(fā)展比如癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

?自噬（autophagy）這個(gè)詞來源于希臘詞語auto（自我）以及Phagein（吃），所以，自噬表示“將自己吃掉”

20世紀(jì)50年代，科學(xué)家觀察到一種新型的細(xì)胞器，它含有可消化蛋白質(zhì)的酶，碳水化合物以及脂質(zhì)。這種細(xì)胞器后來被稱為“溶酶體”，是細(xì)胞內(nèi)生化成分降解的工廠。迪夫因發(fā)現(xiàn)溶酶體獲得1974年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

在20世紀(jì)60年代，科學(xué)家陸陸續(xù)續(xù)在溶酶體內(nèi)發(fā)現(xiàn)許多細(xì)胞成分，甚至是細(xì)胞器。因此可以推斷，細(xì)胞內(nèi)擁有一種機(jī)制可以將大量的細(xì)胞內(nèi)容物運(yùn)輸進(jìn)溶酶體。生化和顯微鏡下觀察的結(jié)果也逐漸揭示了一種可將細(xì)胞內(nèi)容物運(yùn)輸?shù)饺苊阁w的囊泡。迪夫?qū)⑦@個(gè)過程稱為“自噬”，意為“自食”。這些囊泡則稱為自噬體。

?大隅良典曾研究表達(dá)自噬蛋白的基因

大隅良典教授在1992年發(fā)現(xiàn)，在缺乏營養(yǎng)的情況下，酵母細(xì)胞出現(xiàn)了大量的自噬現(xiàn)象，這也是人類首次在酵母中看到自噬現(xiàn)象。大隅良典教授決定進(jìn)行突變株的篩選，他篩選了上千個(gè)酵母的突變株，并在1993年找到了一批和自噬有關(guān)的酵母突變體，鑒定了15個(gè)和自噬有關(guān)的基因。4年后，大隅良典教授的團(tuán)隊(duì)成功克隆出了ATG1基因（即autophagy related gene）。之后，又有30多個(gè)ATG基因被人類找到。之后，和自噬有關(guān)的信號通路才得以被闡明。

大隅良典在各個(gè)研究領(lǐng)域都很活躍，但是自從1988年擁有了自己的實(shí)驗(yàn)室起，他就開始將精力集中在囊泡內(nèi)蛋白質(zhì)的降解。這種囊泡與人類細(xì)胞的溶酶體相類似。相比人類的細(xì)胞，酵母細(xì)胞更容易研究，因此常被用做研究人類細(xì)胞的模型。特別是在鑒定參與復(fù)雜細(xì)胞通路的基因上，酵母細(xì)胞尤其有用。但是大隅良典面臨一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)：由于酵母細(xì)胞非常小，它們內(nèi)部的結(jié)構(gòu)在顯微鏡下很難被識別。他并不能確定酵母內(nèi)是否發(fā)生了自噬。大隅良典認(rèn)為如果他打斷這個(gè)過程，自噬小體應(yīng)在囊泡內(nèi)累積并在顯微鏡下可見。他在突變的酵母菌株中發(fā)現(xiàn)了充滿沒有被降解的自噬小體的囊泡，結(jié)果十分驚人。他的實(shí)驗(yàn)證明自噬在酵母中確實(shí)存在，而且更重要的是，他發(fā)現(xiàn)了一種可以發(fā)現(xiàn)參與這一過程的基因的方法。

北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所研究員陳曉偉接受《知識分子》采訪時(shí)表示，細(xì)胞自噬是一個(gè)非常重要的細(xì)胞生物學(xué)過程，它在各種生物的發(fā)育、穩(wěn)態(tài)平衡的保持過程中都起到很大的作用，它的失調(diào)也會(huì)導(dǎo)致一系列的疾病。 大隅良典在這個(gè)過程中起到了非常重要的作用，他同時(shí)也是最早一批開始研究細(xì)胞自噬機(jī)理并且發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自噬過程中調(diào)節(jié)基因的科學(xué)家。

陳曉偉還補(bǔ)充到，細(xì)胞自噬是非常重要的研究領(lǐng)域，不僅是大隅良典，還有另外幾位科學(xué)家在細(xì)胞自噬領(lǐng)域的研究也做出了非常重要的貢獻(xiàn)，因此業(yè)內(nèi)的一些人對于2016年的諾貝爾獎(jiǎng)僅頒給大隅良典一位科學(xué)家還是有些驚訝的。

比如說還有兩位科學(xué)家在這個(gè)領(lǐng)域也做出了極大的貢獻(xiàn)，其中一位是密歇根大學(xué)(University of Michigan)的Daniel Klionsky教授。1996年，Daniel Klionsky在研究蛋白從細(xì)胞質(zhì)到溶酶體的定位過程中，發(fā)現(xiàn)這一過程和細(xì)胞自嗜用了同樣的基因，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了一系列調(diào)節(jié)autopahgy的基因。

另外還有一個(gè)女性科學(xué)家是來自美國西南醫(yī)學(xué)中心的Beth Levine教授，她可以說是最早將細(xì)胞自噬的過程與人類疾病聯(lián)系起來的科學(xué)家，她發(fā)現(xiàn)了Beclin 1這個(gè)抑癌基因是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬的過程來實(shí)現(xiàn)其功能的。

上述這兩位科學(xué)家在發(fā)現(xiàn)和研究細(xì)胞自噬過程中也起到了非常重要的作用，“所以我覺得這次是 a well deserved recognition, but could be more inclusive”，即此次諾貝爾獎(jiǎng)授予大隅良典實(shí)至名歸，但卻有更多的科學(xué)家應(yīng)該被獎(jiǎng)勵(lì)。

?左為大隅良典，右為張宏。圖片由張宏提供

中科院生物物理所研究員張宏是研究多細(xì)胞生物中自噬作用的機(jī)理和調(diào)控機(jī)制的專家。他與大隅良典在科學(xué)上有深入的交流，私下交情也很好。他介紹說，大隅良典在20世紀(jì)90年代，利用酵母作為模型研究自噬，做了很多遺傳篩選，找到很多自噬的新基因，使得我們對自噬的分子機(jī)制有了更深入的了解。

大隅良典對中國深懷感情，非常積極地推動(dòng)中日科學(xué)的交流。2010年起，大隅良典和張宏聯(lián)合發(fā)起了中日細(xì)胞自噬會(huì)。2010年，中日細(xì)胞自噬會(huì)議在西安第一次舉辦時(shí)，張宏本來計(jì)劃帶大隅良典參觀陜西博物館，因當(dāng)?shù)厥忻衽e行抗日游行，最后不得修改日程。張宏對此感到很抱歉。大隅良典則說，這說明中國和日本需要年輕人、科學(xué)界做更加深入的交流。

對于大隅良典因細(xì)胞自噬的工作獲得諾貝爾獎(jiǎng)，科學(xué)界在多年前就進(jìn)行了預(yù)測。有一年，張宏請大隅良典去他的老家黃山待了一周。在聊天的時(shí)候，張宏表達(dá)了希望先生早些獲得諾獎(jiǎng)的心愿。大隅良典回答說，他已經(jīng)獲得了足夠多的榮譽(yù)，但是得諾貝爾獎(jiǎng)對他來說，也許可以幫助日本在基礎(chǔ)科學(xué)上足夠重視。和中國一樣，日本也是一個(gè)有諾貝爾獎(jiǎng)情結(jié)的國家。大隅良典說，日本在近些年能夠多次出現(xiàn)諾貝爾獎(jiǎng)得主，這都?xì)w功于日本在幾十年前對基礎(chǔ)研究的投入，而現(xiàn)在，日本更傾向于重視轉(zhuǎn)化科學(xué)，而不是基礎(chǔ)研究。大隅良典希望自己得諾貝爾獎(jiǎng)能夠去倡導(dǎo)日本對基礎(chǔ)研究的重視，張宏說，“這也算是他希望得獎(jiǎng)的一個(gè)理由吧！”

感謝陳曉偉、張宏、陳慧乾、王承志、趙政東對報(bào)道的幫助。